王海波教授携巾帼三侠共话乳腺癌内分泌延长治疗

编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

2017 SABCS大会现场，【肿瘤资讯】非常荣幸邀请到四位乳腺癌领域的专家一起探讨热点话题“绝经后HR+EBC内分泌延长治疗策略”。四位重量级嘉宾分别来自青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任王海波教授、中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科的史艳侠教授、河南省肿瘤医院乳腺肿瘤研究所所长刘慧教授和天津医科大学附属肿瘤医院乳腺内科的郝春芳教授，笔者对谈话内容未做修饰，原貌呈现，欢迎鉴赏。

王海波教授：绝经后早期乳腺癌5年AI辅助治疗是标准方案， 5年后内分泌治疗是不是需要延长，采取哪些延长策略，相关支持数据有哪些？

史艳侠教授：内分泌治疗对激素受体阳性乳腺癌非常重要。根据目前的数据，5年内分泌治疗后复发风险仍很高，即使是TNM分期是T1N0M0的低危早期乳腺癌患者，累计20年复发风险也超过20%。因此临床上乳腺癌内分泌治疗有延长治疗的需要。

B-42研究发现5年AI或TAM-AI后，继续5年AI治疗，与安慰剂相比，研究主要终点DFS未达到统计学预设要求，但DFS事件发生率降低3.4%；而次要研究终点无乳腺癌间期（BCFI）和远端复发（DR）事件发生率有显著改善。MA.17R研究显示延长辅助 AI 治疗至 10 年，能改善绝经后HR阳性早期乳腺癌患者的 DFS，降低复发风险，同时可预防对侧乳腺癌的发生。

目前最新版NCCN指南推荐：早期乳腺癌患者的治疗选择有，5年三苯氧胺2-3年三苯氧胺后继续5年AI治疗， 或4-6年三苯氧胺后再行5年AI治疗，或5年三苯氧胺治疗。因此延长内分泌治疗已经是目前的标准，但如何延长的临床支持数据有限。

另有二项关于延长内分泌治疗的研究却得出相反的结论，一项是DATA研究，2-3年他莫昔芬后分别接受3或6年AI治疗，延长AI治疗并未改善患者无病生存。另一项是IDEAL研究，5年内分泌治疗后，继续5年或2.5年AI治疗，延长AI同样未改善无病生存。这二项研究结果均是延长内分泌治疗无获益。

刘慧教授：5年内分泌治疗之后延长AI治疗的研究，得出阳性结论的只有NSABPB-42和MA.17R研究。B-42研究的主要终点DFS是阴性结果，但次要终点无乳腺癌间期（BCFI）是阳性结果，有降低乳腺癌复发事件风险的趋势，在这方面MA.17R和NSABPB-42的研究结果是一致的。因此认为ER阳性患者中有一组人群能够从延长AI治疗获益，但这组人群的特征要继续探讨。

王海波教授：郝教授，NSABPB-42和MA.17R研究结果支持延长治疗，而DATA和IDEAL研究则是阴性结果，您怎样评价这些互相矛盾的研究结果？

郝春芳教授：内分泌治疗延长分为两大板块：一是初始他莫昔芬5年，后续要不要延长？他莫昔芬5年后续贯5年他莫昔芬或续贯5年AI，一系列的临床研究结果支持延长；但如果起始是5年AI，后续怎么办？上面提到的几项研究实际存在缺陷，上述研究并未针对起始5年AI的患者，而是包括了5年AI、5年他莫昔芬和他莫昔芬续贯AI的患者，因此结果不一致。从现有研究结果的亚组分析发现较高复发风险的乳腺癌，如淋巴结转移较多或大肿块，可能从AI延长治疗中获益。因此临床如何筛选患者是很关键的问题。

史艳侠教授：今年的Cancer reivew上发表了一项关于AI延长治疗的Meta分析，总体结果未达到统计学差异但有DFS改善的趋势，淋巴结阳性亚组分析则达到统计学差异，支持淋巴结阳性高危患者延长AI治疗。

王海波教授：根据三位教授所述，绝经后早期乳腺癌5年内分泌治疗后延长治疗还是有价值的，重点是如何筛选获益患者，这是未来研究中需要关注的问题。今年的会议上，ABCSG-16研究结果引起大家关注，该研究是评估标准治疗5年后是延长治疗2年还是5年更优，请各位教授谈谈ABCSG-16研究带来的启示。

刘慧教授：ABCSG-16研究探讨的是5年辅助内分泌治疗后延长治疗的适宜时间，比较疗效和安全性。关于内分泌延长治疗时间的研究，之前的IDEAL研究与ABCSG-16的研究设计十分相似，纳入的患者同样包括之前5年内分泌治疗中使用TAM的患者、TAM-AI 的患者、使用AI的患者，IDEAL研究是阴性结果，本次ABCSG-16研究提示延长2年阿那曲唑和5年阿那曲唑对比，DFS和OS与IDEAL研究结果一致，因此可见这一类似研究设计的研究得出的都是阴性的结论。纳入的患者人群包括使用过5年TAM、5年TAM-AI、5年AI的患者，这种类型的研究设计存在不合理性，研究人群过于混杂，并不是完全意义上的AI治疗之后的延长治疗。

史艳侠教授：关于内分泌治疗延长时间的研究并不完全一致，比如MA.17R研究是比较10-15年和5-10年的内分泌治疗，结果更长的内分泌治疗带来更多获益。ABCSG-16研究中7年和10年的结果却是一致，怎样解读这些相互矛盾的结果呢？这需要结合各个研究中患者特征、患者构成、初始使用三苯氧胺患者的比例、使用三苯氧胺的时长、患者基线特征中高危因素等，这些均可能影响到后续结果。ABCSG-16研究中，T1患者达72%，淋巴结阴性患者达66%，这意味着入组的是相对低危患者，因此这项研究结果给出的并不是最终答案。

郝春芳教授：延长内分泌治疗的研究设计和入组人群十分重要，ABCSG-16研究入组人群的特征与研究结果应该在预期之内，与前面讨论的高危患者更适合延长治疗的结论是吻合的。这项研究中的患者偏低危，超过72%的患者是T1，65%以上的患者淋巴结阴性，从这个研究中似乎更应得出低危患者不需要更长治疗的结论。

王海波教授：通过三位专家的结果分析，ABCSG-16研究其实并没有从研究设计上解决5年AI之后延长治疗的问题，入组的人群过于混杂，并不能很好的回答这样的问题，所以良好的研究设计对临床研究来说十分重要。同时还提出了新问题：延长时间究竟多久为宜？这些都是后续关注重点。不过延长内分泌治疗也会带来问题，譬如不良反应和患者依从性，这些都会直接影响治疗。请各位教授谈谈如何在治疗中尽量减少不良反应，保证患者治疗依从性。

郝春芳教授：临床实践中患者的治疗依从性非常重要。以上几项研究，包括最新的ABCSG-16研究中，能够完成延长5年内分泌治疗的患者只有60%左右，即便低于5年的延长治疗也不是100%完成，不良反应、患者本身依从性、管理问题等都是患者不能全部完成治疗的原因，需要临床医师想尽办法，努力通过各种方式改善和解决。

AI治疗中大家最为关注的是心血管不良事件和增加骨折发生率，延长治疗组的不良反应发生率增高，因此延长治疗时要把握好适应症，筛选合适患者；治疗中要加强不良反应管理，通过多种形式，让医师能够与患者做好沟通，加强指导；当然最重要的是发现更好的预防和治疗不良反应的方法，但这方面仍是难点，今年圣安东尼奥乳腺癌会议上一项口头报告公布了发表在Nature上的S1200研究结果，采用针灸可能会缓解AI引起的肌肉关节疼痛症状。总之只有加强治疗依从性和治疗完整性才可能带来更大获益。

刘慧教授：临床实践中越来越关注患者治疗的安全性问题。内分泌治疗是长期过程，应给予全程关注，包括安全性方面，应该随时发现问题解决问题。整个治疗过程中，要进行获益和毒性平衡评估，毒性可控时建议患者坚持治疗，毒性不可控时中断治疗并调整治疗方案。

史艳侠教授：延长治疗除了要关注疗效，关注毒副反应也很重要。目前三种AI的选择要根据患者本身的基线特征和AI不同的毒性谱进行个性化选择。总体来说不论是2年还是5年延长，从临床毒副反应处理方面是可接受的。

王海波教授：内分泌治疗是比较漫长的过程，对不良反应的处理，对患者进行适当的干预调整，都能增加其依从性，这对长期治疗的实施非常关键。

虽然各项研究结果不同，但从三位专家的讨论中可以得出如下结论：

1. 激素受体阳性Her2阴性的早期乳腺癌患者在完成标准5年内分泌治疗后需要继续内分泌治疗；

2. 5年AI之后的延长AI治疗需要更适合的延长研究设计来解决；包含AI、TAM、TAM-AI的入组人群并不能很好的回答这一问题；

3. 危险度比较高的患者，如淋巴结阳性，组织学分级高，可能更适合继续延长治疗；

4. 随着内分泌治疗延长，要做好治疗毒性的管理，提高患者依从性，这是医师需要格外关注的。

至于起始AI 5年之后的延长治疗，哪些人群最适合延长内分泌治疗，适宜的延长内分泌治疗时间，这需要更好的研究设计来进一步解决，对治疗不良反应管理、提高患者依从性则需要所有医疗工作者协作完成。

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