经典之后能否再现经典——乳腺癌辅助抗雌治疗失败后的治疗选择

作者：张剑来源：肿瘤资讯

张剑教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师/行政副主任

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委

众所周知，他莫昔芬是早晚期乳腺癌内分泌治疗的经典用药，其于1971年首次用于临床，并且在1978年被美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。此外，其还可用于多种其他妇科疾病及肿瘤的治疗，例如不孕症、多囊卵巢综合征1。在乳腺癌治疗发展史上，他莫昔芬具有里程碑的意义，曾取得过辉煌战绩。由于术后辅助内分泌治疗用药周期长，对患者的依从性要求就比较高2，他莫昔芬由于具备疗效好、价格低廉、口服方便等优点，迅速成为过去一段时间乳腺癌首选的辅助治疗用药3。曾有某三甲医院做过统计，2014年全年内分泌用药频度排序前5位药品分别是他莫昔芬、来曲唑（进口）、阿那曲唑（进口）、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂、阿那曲唑（国产）3。至今，他莫昔芬仍是对卵巢功能抑制（OFS）或芳香化酶抑制剂（AI）不能耐受低风险绝经前早期乳腺癌患者的标准治疗4。因此，辅助治疗应用经典AO药物（他莫昔芬为代表的SERMs）的乳腺癌患者不在少数4。

然而，乳腺癌即使进行了正规治疗，仍有20%-30%的早期乳腺癌患者会复发，发展成为晚期乳腺癌5。那针对辅助AO经典治疗失败后（特别是未证实内分泌原发耐药）的晚期乳腺癌患者如何选择内分泌药物？经典之后能否再次找到经典？是否SERM类药物治疗失败后就不再推荐应用雌激素受体下调剂——SERD类药物（如氟维司群）？首先，让我们来看一下指南推荐。2015年版德国AGO指南指出，之前接受过辅助他莫昔芬治疗的绝经后晚期乳腺癌患者可选单药有AI、他莫昔芬、氟维司群250mg、氟维司群500mg6。《中国抗癌协会治疗指南与规范2015》推荐，他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者可选AI或氟维司群。基于“尽量不重复使用辅助治疗用过的药物”的原则，可以优先考虑AI、氟维司群7。其次，我们来看一下临床证据。0020/0021文献综合分析了两个比较氟维司群250mg和AI的III期研究，入组的均为他莫昔芬治疗失败的患者，结果发现两者之间的TTP没有显著性差异（5.5个月 vs. 4.1个月，P=0.48），ORR也没有显著性差异（19.2% vs. 16.5% P=0.31）8。基于0020/0021结果，氟维司群于2002年在美国上市。而另一项双盲、平行设计的多中心的CONFIRM研究则入组了既往内分泌治疗失败（包括AO）的ER+晚期乳腺癌，比较了氟维司群500mg和250mg作为挽救治疗的疗效，结果发现氟维司群500mg比250mg显著改善PFS（6.5个月 vs. 5.5个月，HR=0.80，P=0.006）。这两篇文献间接证明了在辅助经典AO失败后，氟维司群500mg的疗效可能比AI要高9。

氟维司群似乎已经成为广泛接受的解救治疗的基石内分泌药物，从“靶向药物逆转内分泌治疗的诸多随机对照研究将氟维司群单药设计为标准对照“中可见端倪，因而具有再次成为经典的潜质。我们往前推一步，其实大家非常熟悉的FIRST II期研究和FALCON III期研究一线头对头比较了氟维司群500mg和AI的疗效，结果证实了氟维司群500mg比AI显著改善TTP或PFS（FIRST研究：23.4个月 vs. 13.1个月 HR=0.66 P=0.01；FALCON研究：PFS 16.6个月 vs. 13.8个月，HR=0.797，P=0.0486）。这提示除了AO治疗失败后可以尝试氟维司群，在未经AO治疗的患者中，也有证据（特别是FALCON研究仅仅入组了之前未经内分泌治疗的患者）支持其作为一线优选10,11。

2016年SABCS大会上已将氟维司群列为晚期乳腺癌治疗的新标准12。近年来，国内外氟维司群的使用比例一直都处于上升趋势，据统计，目前国外激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线给予氟维司群内分泌治疗比例高达52%，无内脏转移患者甚至更高，为63%13。国内针对氟维司群也完成了一系列的研究，如China CONFIRM研究，同样证实氟维司群500mg的优势14。而更多和氟维司群相关的研究（如FANCY研究等）也在积极开展，相信这些研究也会优化中国的晚期乳腺癌的内分泌诊疗实践。

氟维司群自2011年在中国上市，已经使得上万名晚期乳腺癌患者治疗获益，也让中国的很多医生积累了治疗经验。更何况氟维司群已于今年7月份成功进入了国家医保报销乙类目录，据悉，目前氟维司群已经被北京、浙江、河南、青岛等多个省市正式纳入到省市级医保并正式执行医保报销，从而帮助到更多的绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者。这个讯息，无论对于我们医生还是患者而言，都是一个极好的福音！

参考文献

1.丁瑜莉等.国际药学研究杂志.2016;43(2):275-279.

2.The ATAC Trialists’Group. Lancet Oncol.2008;9:45-53.

3.张勤勇等.中国医药指南.2014;12(22):27-28.

4.Rossi L, et al. Curr. Treat. Options in Oncol.2017;18:28.

5.Shah AN,et al.Curr Treat Options Oncol. 2017 Jan;18:(1)6.

6.2015 AGO guideline.

7.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703.

8.Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.

9.Leo AD, et al. Journal of Clinical Oncology.2010;28(30):4594-4600.

10.Roberston JF, et al. Journal of Clinical Oncology.2009;27(27):4530-4535.

11.Robertson JF, et al.http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32389-3

12.SABCS 2016.

13.Fietz T, et al. Breast.2017;34:122-130.

14.Zhang QY, et al. oncotarget.2016;7(35):57301-57309.