肿瘤药物资讯：非小细胞肺癌的一二三四代EGFR-TKI靶向药

肺癌是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中约80%为NSCLC。早期非小细胞肺癌可以通过手术治疗，但由于肺癌早期无明显症状，多数患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。但是广大肺癌患者并不了解肺癌靶向药，更不知道该如何选择肺癌的一、二、三、四代靶向药，今天，吉利德康为大家详述：

针对肺癌的治疗一直在探索中前行，随着医学的不断发展，小分子靶向治疗、免疫治疗等新的肺癌治疗模式备受关注，在临床上的治疗也越来越普遍。

EGFR-TKI靶向作用机制

被称为“不幸中的万幸”的著名靶点：EGFR突变

现在肺癌患者或多或少都会做基因检测，以此来看是否有针对性的靶向药可服。因为非小细胞肺癌的治疗已经进入了“个体化”治疗阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。而在非小细胞肺癌中最常见且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（EGFR）突变。肺癌患者有EGFR突变，那么可选的靶向明星药物有易瑞沙、9291（奥希替尼）等。表皮生长因子受体EGFR抑制剂—EGFR-TKI靶向药的使用，是肺癌治疗的一个最大研究热点。

目前在亚洲，约有30%~40%的NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变。一般在亚裔、女性、无吸烟史的非小细胞腺癌患者中最常见EGFR突变，当然这不是绝对的，只是说亚裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸烟的比吸烟的比例高，非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。

EGFR在中国肺腺癌人群中的突变率

△ 第一代EGFR-TKI靶向药

易瑞沙、特罗凯、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基因活化突变，现在叫做基因敏感突变。而靶向药物特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些药就是专门针对这一突变进行治疗，显著提高肺癌患者的生活质量、延长生存期！

靶向药易瑞沙，相信广大癌症患者并不陌生，因为在中国很多癌症患者服用过易瑞沙，推荐阅读：《肺癌靶向药：易瑞沙的用法用量、不良反应、注意事项！》目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种靶向药在临床上表现出来的副作用也极为相似，主要是皮疹、腹泻、无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。

EGFR基因突变位点及药物敏感相关性

△ 第二代EGFR-TKI靶向药

第二代EGFR-TKI靶向药有两种，即：阿法替尼（已经批准上市）、达克替尼。对于靶向药达克替尼，或许大家不熟悉，达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂，但遗憾的是，目前达克替尼还未上市。

第二代靶向药也是作用在EGFR基因上的，研究结果发现：EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位点对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，肺癌患者用第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以，到目前为止，第二代的靶向药临床运用并不广泛。了解阿法替尼，推荐阅读：《靶向药阿法替尼用于治疗晚期非小细胞肺癌疗效显著》。

EGFR-TKI耐药机制

△ 第三代EGFR-TKI靶向药

第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但大多肺癌患者会在使用药物期间（2~12个月，也有1~2年）出现抗药性。每个患者对靶向药产生抗药性的原因不尽相同，但50%~60%的EGFR抑制剂耐药与T790M突变有关。临床研究证明：抗EGFR T790M突变治疗，可使肿瘤细胞“正常化”，在一二线治疗失败后或可提高疗效。因此针对EGFR T790M突变，已被认为是第三代有效的抗癌策略。

近年来，抗EGFR T790M药物在肿瘤治疗领域取得了一定进展。也为广大肺癌患者带来福音——AZD9291（奥希替尼）！！！9291是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。9291目前主要被用于解决第一代靶向药（易瑞沙）耐药，而且就肺癌脑转移患者而言，易瑞沙只能解决体部的肿瘤，脑部必须结合放疗，但是9291（奥希替尼）入脑效果好（有效抑制脑部肿瘤），推荐阅读：《肿瘤药物9291（奥希替尼）：有效治疗易瑞沙、特罗凯耐药的肺癌患者》。

艾维替尼（AC0010）是中国首个第三代EGFR靶向药物，主要治疗现有EGFR抑制剂治疗失败，且具有T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。艾维替尼的早期临床试验，已显示对EGFR T790M突变具有明显的抗肿瘤活性，是国内第一个进入临床研究的新一代EGFR抑制剂。最终是否能真正为肺癌患者带来希望，让我们拭目以待吧！

△ 第四代EGFR-TKI靶向药

第三代靶向药物AZD9291（奥希替尼）可显著提高患者生活质量、延长患者生存期。但9291同样面临一个问题——耐药！9291耐药之后呢，患者该怎么办？2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果可以成功上市的话，应该算第四代靶向药了。

我们预先来了解一下第四代靶向药：EAI045。它可用于一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用于AZD9291耐药且有C797S突变的病人。目前，靶向药AI045还在探索研究阶段，让我们一起期待它能进一步优化，早日上临床试验，造福更多癌症患者。

9291耐药后的方案：

9291耐药后，患者可以重新回到第一代靶向药易瑞沙，或者化疗，或者直接用PD-1免疫治疗，推荐阅读：《重磅临床数据：PD-1联合治疗，肿瘤控制率逼近100%！》。也可重新做基因检测，若发现有新靶点的突变，仍然可以选择9291联合该新靶点突变的用药，比如：联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯；联合cMET扩增的药（184、280、克唑替尼）；联合V靶点的药（凡德他尼、阿西替尼）；或者联合阿法替尼。

那么，问题来了：没有EGFR突变的肺癌患者就没有靶向药可治了吗？错！前不久吉利德康发布文章：《肺鳞癌患者的希望：没有EGFR突变，也有靶向药可选！》详细介绍了几款靶向药，可有效治疗没有EGFR突变的肺鳞癌患者。

吉利德康温馨提醒：不管是第几代靶向药，抗癌药物的比较，不仅仅只看患者的肿瘤缩小速度，更重要的患者生活质量和存活时间，临床上有很多癌症患者积极配合治疗，达到了长期“与瘤共存”的效果。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小，相对化疗来说，在提高病人生活质量上有巨大的优势。所以我们期待有更多的靶向药投入临床应用，也希望广大癌症患者能以积极的心态面对疾病，并鼓足勇气战胜它！

综合靶向药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者留言或者发私信咨询吉利德康肿瘤专家，切勿在网上搜寻一些不可靠的药物信息或者癌症偏方，以免耽误病情。此外，我们对癌症患者咨询的问题进行收集/整理，把相关的解决方案公布在吉利德康，欢迎广大癌症患者及家属关注/阅读。