最新研究：靶向药物治疗宫颈癌疗效更好！

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，是世界范围內女性仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来宫颈癌发病有年轻化的趋势。一般临床上采用化疗方案治疗宫颈癌，但是疗效不尽人意，有效率较低。那么治疗宫颈癌的靶向药物有哪些呢？

事实上，目前临床上并没有针对宫颈癌特定的靶向药，因此我们只能根据现有的关于靶向药临床试验数据、效果来评估这些药物治疗宫颈癌的有效性。

近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率已有明显下降。就宫颈癌治疗方案而言，其传统的手术、放疗、化疗虽已日趋成熟，但是对于一些特殊病例尤其是局部晚期宫颈癌患者，治疗疗效并不令人满意。

应用最为广泛的顺铂联合化疗的方案，有效率波动于 20 %～30 % 之间，总生存期小于 10 个月。由于细胞毒性药物较大的治疗成功率及患者的不良预后，所以目前越来越多的研究集中于宫颈癌的靶向性治疗，分子靶向治疗已经成为宫颈癌未来的发展趋势。

表皮生长因子受体亦称 HER – 1，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员之一 。属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族 ( ErbB 1～4) ，具有酪氨酸激酶活性。EGFR在包括宫颈癌的多种人类实体肿瘤组织中均有过表达，EGFR通过介导多条细胞內信号转导途径，调节正常细胞的生长和分化，增强肿瘤细胞侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡，使其成为肿瘤诊断和治疗的新靶点。

目前，靶向EGFR 的肿瘤治疗药物主要分为两类：EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。其中单克隆抗体主要包括：曲妥珠单抗（赫赛汀）、西妥昔单抗（Cetuximab）等；小分子化合物主要包括：吉非替尼（易瑞沙）、伊马替尼（格列卫）、厄洛替尼（特罗凯） 等。

①EGFR单克隆抗体（曲妥珠单抗）：

曲妥珠单抗 ( Trastuzumab)是一种针对HER-2/ neu原癌基因产物的人/ 鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2 受体过度表达的肿瘤细胞。美国FDA 批准上市的抗 EGFR人/ 鼠嵌合型单克隆抗体，能够特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面 EGFR 结合，竞争性抑制 EGF和TGF-α等配体与 EGFR 的结合。

Bellone等选择了18例 HER-2/ neu 表达阳性的宫颈癌细胞株，与 10例原发早期宫颈癌活检组织及2例复发位点组织建立的原代细胞系，检测原代细胞系对Herceptin介导的抗体依赖的细胞毒性及抗增殖作用，发现HER-2/neu阳性的原代细胞系均对Herceptin介导的 ADCC 高度敏感，细胞增殖被显著抑制，并且在体外实验中 Herceptin 介导的 ADCC 能够被低剂量的 IL-2 增强。

此外，还发现 EGFR-1 在原发及复发宫颈癌组织中高表达，其嵌合型单克隆抗体拮抗剂Cetuximab 能够抑制复发和转移病例的细胞增殖。

Meira 等研究了西妥昔单抗联合放化疗对于不同 EGFR 表达水平的宫颈癌细胞的毒性作用。发现西妥昔单抗联合顺铂化疗和放疗，对于宫颈癌A431、Caski、C33A 细胞 (分别为 EGFR 高、中、低表达)具有很强的细胞毒性。西妥昔单抗能够显著降低 A431、Cas2ki 和 C33A 细胞 MAPK和 A KT 的磷酸化水平，并与曲妥珠单抗等其他EGFR、HER2或 MAPK抑制剂具有协同作用。

②吉非替尼（易瑞沙）：

另外一种靶向药吉非替尼（易瑞沙），是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 ( EGFR -T K) 拮抗剂，属小分子化合物。

临床试验：早前在一项多中心比较开放的Ⅱ期临床试验中，30例宫颈鳞状细胞癌和腺癌患者接受了吉非替尼的治疗，吉非替尼用药：500 mg/ d。

试验结果：结果发现其中 20 % (6例) 达到疾病稳定 (中位时间 11115天)，疾病进展中位时间37d，总的中位生存期107d，这次试验中所有的患者均对吉非替尼良好耐受。

不良反应：此次试验患者出现最常见的药物相关不良反应为：皮肤及胃肠道毒性。因为吉非替尼单药治疗具有较小的治疗活性，所以仅用于证实对标准治疗耐药的局部复发和转移宫颈癌患者二线或三线治疗药物的选择。

③甲磺酸伊马替尼（格列卫）：

甲磺酸伊马替尼（格列卫）是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂。

临床试验：肿瘤化学敏感性分析的临床前I期研究，有16例新鲜分离的宫颈癌肿瘤细胞，分别检测其对 8种药物：卡铂、顺铂、拓扑替康、紫杉醇，两种酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和吉非替尼，两种单克隆抗体西妥昔单抗及曲妥珠单抗的化学敏感性。

研究结果：研究者通过检测所有的16例样本，发现伊马替尼敏感性为6616 % (10/15) ，对 FIGO 各期肿瘤均有疗效。通过比较其余各种药物的敏感性分别为: 西妥昔单抗1215 %、吉非替尼 6125 %、曲妥珠单抗616 %、顺铂 1313 %、卡铂 716 %、紫杉醇9318 %及拓扑替康 25 %，表明伊马替尼（格列卫）也是治疗宫颈癌的有效手段之一。

④厄洛替尼（特罗凯）：

相信大多肿瘤患者对于特罗凯并不陌生，特罗凯是一种高效特异的HER-1/ EGFR-T K抑制剂，属小分子化合物。肿瘤细胞很容易对多种细胞毒性药物联合化疗产生抵抗性，但同时随着HER-1/ EGFR表达增加，肿瘤细胞生存对HER-1/EGFR信号转导通路的依赖性亦增强。

研究人员将特罗凯作用于顺铂耐药的宫颈癌细胞株ME180，证实特罗凯抗肿瘤活性增强，可以作为先期多药联合治疗耐药肿瘤的二线或三线治疗的选择。

为了研究特罗凯联合标准放化疗对于宫颈癌治疗的最大耐受剂量及相关毒性反应，研究人员进行了Ⅰ期临床试验。

临床试验：通过改良的斐波那契设计，此次试验研究对象为：宫颈鳞状细胞癌ⅡB、ⅢB 期病例分为三个队列。

用药剂量：这些患者分别接受剂量递增的特罗凯 (50mg、100mg和150mg)，联合5个周期顺铂治疗。40 mg/ m2及盆腔放疗 (近距离放疗600c Gy/周 4次后体外照射4500cGy、共25 次)。纳入病例的15 例患者中位年龄 47 岁 (36～59 岁)，3例接收厄洛替尼50 mg、4 例100 mg、8例150 mg，多数病例均良好耐受厄洛替尼联合放化疗。

不良反应：试验过程中有3例患者退出试验 : 1 例 100 mg 剂量组，因为患者发生不良反应（皮肤二级红斑）而撤消药物试验知情同意书。另外150 mg 剂量组中 1例，因患者发生 C 级雷诺氏综合症而中断了试验。另1例患者因为出现4级肝细胞毒性中断试验。

因此，研究人员把 150mg 作为最大容许毒性剂量开展后续试验。发现没有再发生4级毒性反应，6例患者发生3级常见毒性反应，分别是：3例腹泻、2例皮肤红斑、1例白细胞减少。

试验表明：厄洛替尼联合放化疗可用于治疗局部晚期宫颈鳞癌，而且最大可耐受剂量为150mg ，患者具有良好的耐受性。

⑤干扰素 (interferon-alpha，INF -α)：

INF-α是一种细胞因子，是机体感染病毒时宿主细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。INF -α能够显著抑制 TNF -α诱导宫颈癌 HeLa 细胞核因子κB (NF -κB) 的表达，增强 TNF -α诱导 HeLa 细胞凋亡的作用。

利用重组IFN-α治疗宫颈恶性肿瘤，可直接抑制宫颈癌细胞的生长。并可能通过抑制 HPV-16 E6、E7基因表达的分子机制，达到抑制肿瘤的目的。

干扰素 (interferon-alpha，INF -α)可以作为宫颈癌放疗的增敏剂，但是该领域的研究仍需要更多的临床随机对照试验证实。

⑥唑来膦酸（za）：

唑来膦酸基质金属蛋白酶-9 (matrix met2alloproteinase-9 ， MMP-9)是一种肿瘤浸润巨噬细胞分泌的促血管生成蛋白酶。其功能涉及V EGF 的活化，伴随血管生成机制的启动出现于细胞外间质中。

临床前期试验通过典型 MMP 抑制剂及其二磷酸盐化合物唑来膦酸靶向MMP-9及新生血管形成。典型 MMP 抑制剂及 ZA 均可关闭血管生成开关，抑制癌前病变进展并抑制肿瘤生长。这种作用与MMP-9的基因敲除具有等效性，ZA增加了肿瘤上皮和内皮细胞凋亡，但对增殖作用无影响，提示ZA不具备抗有丝分裂活性。

关于 ZA 可能的细胞和分子作用机制为：ZA 通过抑制肿瘤浸润巨噬细胞MMP-9的表达并抑制MMP-9的活性，减少 VEGF 及其受体相关的肿瘤血管内皮细胞生成。因为研究人员发现唑来膦酸在临床应用中具有较小的毒性反应，因此可以作为靶向MMP- 9的抗血管生成药物。

⑦贝伐单抗 (Bevacizumab , Avastin , rhuMAb-VEGF)：

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体 IgG1，它是通过抑制VEGF生物活性抑制血管生成。贝伐单抗单药治疗或与其他化疗药物联合应用均可减少肿瘤血管生成。

临床试验：此项试验纳入的患者为：经过1～2个周期先期细胞毒药物治疗、有临床可测量病灶及GO GPS评分为2的复发性宫颈癌患者。

用药剂量：这些患者每3周应用贝伐单抗(15 mg/ kg) 治疗一次，直至疾病进展或者患者难以耐受毒性反应。

试验结果：有5例患者部分缓解，11 例患者无进展生存期 (PFS)≥6个月。中位有效持续时间为6121个月，中位 PFS和中位总生存期分别为3140个月和7129个月。

研究结果表明：贝伐单抗用于治疗复发性宫颈鳞癌有效，而且患者耐受性较好，可开展Ⅲ期临床试验。

⑧舒尼替尼 (Sunitinib)：

对于舒尼替尼大家不是很熟悉，舒尼替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。舒尼替尼能够抑制VEGF-R2-R3和- R1及血小板衍生长因子 ( PD GFR -β)、KIT、FL T-3 和RET的酪氨酸激酶活性。

舒尼替尼通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应，美国 FDA 最近批准舒尼替尼（Sunitinib）用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌的治疗。

临床试验：Ⅱ期临床试验中，应用苹果酸舒尼替尼治疗既往曾应用一线化疗的局部中晚期和转移性宫颈癌，以客观缓解率作为主要的试验终点。

用药剂量：应用舒尼替尼 50 mg/ d 的治疗方案 (用药4周，间隔2 周)。

试验结果：接受治疗的患者中，有19例 (84 %) 病情稳定 (中位生存时间41.4个月，21.3～17个月)，但是并没有观察到明确的治疗反应。中位进展时间为治疗结束后31.5个月 (21.7～71.0个月)，其中 4 例患者治疗过程中瘘管形成，1 例患者治疗结束后瘘管形成，以上 5 例患者既往均曾行放疗或化疗。

较高的瘘管形成率 (261 3 %) 及相对较弱的单药抗肿瘤活性使得其在宫颈癌治疗方面的功用仍需进一步研究。

不良反应：舒尼替尼常见的不良反应：乏力、虚弱，胃肠道反应如：恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎，血液毒性反应：中性粒细胞减少、血小板减少，以及皮肤反应如：皮炎、皮肤脱色或毛发褪色等。

⑨内皮素轴：

内皮素轴 (endothelin axis，ET axis)：ET 轴由内皮素ET-1、ET-2、ET-3 及其受体 ET (A) R 和 ET (B) R组成。

目前，已有资料证实内皮素轴于包括卵巢癌在内的多种妇科恶性肿瘤的发生和进展密切相关。在子宫颈癌组织中 ET-1 活化 ET (A) R 后引起细胞内信号传导通路的激活是肿瘤发生和进展的关键机制，更深入的研究集中于选择性内皮素受体A拮抗剂 (selective ET (A) Rantagonists) 和内皮素转换酶抑制剂 (inhibitors of theECE)。

Bagnato等报道ET ( A) R拮抗剂阿曲生坦(atrasentan)能够抑制异种移植后的宫颈癌细胞的增殖及生长,并与紫杉醇具有协同作用,期望能够通过阻断ET (A)R或ECE达到宫颈癌等妇科恶性肿瘤的靶向治疗。

宫颈癌的发生和进展是多步骤、多环节、多因素调控的极其复杂的生物学过程。宫颈癌的治疗方案根据临床分期、患者年龄、生育要求、全身情况、医疗技术水平及设备条件等综合考虑制定适当的个体化治疗方案。对于宫颈癌早期患者，可用手术治疗，但是手术治疗并不能完全切除所有的癌细胞，术后辅助治疗尤为重要。

目前已经有多种分子靶向治疗药物应用于临床，疗效也是较为可观。但是治疗方案的选择、与传统化疗药物的联合应用、药物远期不良反应的观察等仍需要通过理想的靶向抗肿瘤药物实施宫颈癌个体化治疗，并科学地评价分子靶向药物的疗效，进一步指导临床用药将，这也成为研究者对宫颈癌最新研究的方向，期待有更好的临床结果，造福更多的宫颈癌患者！

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