结直肠癌如何治疗，国内已经不可治之药了吗？
目录
一、结直肠的解剖和生理概要
二、结直肠癌病理学
三、结直肠癌诊断检查
四、结直肠癌的治疗
五、香港部分结直肠癌新特药物
六、临床试验招募结直肠癌患者信息
附录：参考文献
一、结直肠的解剖和生理概述
1.结肠的解剖图
结肠的解剖图
2.直肠的解剖图
直肠的解剖图
3.结肠的生理功能
临床上常将结肠分为左右两半。右半结肠包括盲肠、升结肠和横结肠右2/3；左半结肠包括横结肠左1/3、降结肠和乙状结肠。右半结肠的主要功能是吸收水分、葡萄糖、无机盐和部分胆汁酸，左半结肠主要储存和排泄粪便。此外，结肠能分泌碱性的黏液以润滑黏膜，也分泌数种胃肠系激素。
4.直肠、肛管的生理功能
直肠、肛管的主要生理功能是排便，直肠能分泌黏液以助粪便排出。直肠也能吸收少量水、盐、葡萄糖和一部分药物。直肠下段是排便反射的主要发生部位，是排便功能中的重要环节。因此，直肠全部切除后，即使保留括约肌，由于失去排便反射部位，仍可出现大便失禁。
二、结直肠癌病理学
1.大体类型
（1）隆起型：凡肿瘤主体向肠腔内突出者均属本型。
（2）溃疡型：凡肿瘤表面形成明显的较深溃疡者（溃疡一般深达或超过肌层）均属此型。
（3）浸润型：肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，使局部肠壁增厚，但表面常无明显溃疡或隆起。
2.组织学类型
（1）大肠上皮性恶性肿瘤：这种类型包括乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌。
（2）肛管恶性肿瘤：这种类型包括鳞状细胞癌、类基底细胞癌（一穴肛原癌）、粘液表皮样癌、腺癌、未分化癌、恶性黑色素瘤。
尽管分类繁多，结直肠癌以腺癌为主，占90%以上。
三、结直肠癌诊断检查
结直肠癌的早期症状多不明显，易为患者或医生所忽视。一般报告直肠癌误诊率达50%-80%，多数误诊误治半年以上，有的竟达数年之久，以致失去治愈机会。因此，凡20岁以上有：1近期出现持续腹部不适、隐痛、气胀；2大便习惯改变、出现便秘或腹泻，或二者交替；3便血；4原因不明的贫血或体重减轻；5腹部肿块等，应考虑结直肠癌的可能，并进行下列检查。
1.体格检查
（1）腹部视诊和触诊
（2）直肠指检
2.内镜检查
3.X线检查
4.B型超声显像
5.CT扫描、磁共振（MRI）和CT仿真结肠镜技术
6.正电子发射断层摄影（PET）和正电子发射计算机断层摄影（PECT）
7.肿瘤标志物
8.粪便隐血试验（FOBT）
9.细胞学检查
四、结直肠癌的治疗
目前结直肠癌临床常用的治疗方法有手术治疗、化学治疗、放射治疗、生物治疗、中医药治疗等。其中，手术治疗仍然是最主要的治疗方法。
1.手术治疗
到目前为止，结直肠癌的最有效治疗手段是手术切除。
结直肠癌的主要治疗方法是施行根治性切除术，其他方式疗效极微。不能做根治术者亦应争取做姑息性切除术或减状手术。
（1）手术禁忌症：1全身情况不良，虽经术前治疗未能矫正者；2有严重心肺肝肾疾患，不能耐受手术；3已有多处远处转移。但如仅有孤立性肺、肝、骨等转移，而原发灶又能切除时，仍可做切除术，术后2-3周施行肝叶、肺叶切除或截骨手术，或同时将原发灶和继发灶切除。
（2）术前准备：1处理伴发病；2纠正水电解质紊乱和贫血；3控制饮食；4肠道准备，有报道用全肠道灌洗效果较好，术前不限制饮食，不需口服抗生素，仅在手术开始时肌肉注射或静脉推注抗生素一次；5阴道准备，已婚的女性直肠癌患者同时做阴道准备，术前2天每日用1‰的新吉尔灭冲洗阴道。
（3）术式选择：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者应做彻底的根治手术；Ⅳ期患者应争取姑息切除病灶（包括原发混和转移灶），无法切除者可考虑做肠吻合或结肠造瘘手术；无梗阻或仅有轻度不完全梗阻者，可做一期切除手术，有明显梗阻或病情不允许做一期切除时可考虑分期手术。
2.化学治疗
化学治疗多用于手术中、术后辅助治疗，也常用于不能手术的晚期患者。常用抗癌药物有氟尿嘧啶（5-FU）、希罗达（xeloda）、奥沙利铂（oxaliplatin）、伊立替康（irinotecan）等。临床上治疗结直肠癌多数是联合化疗或添加调节剂。联合化疗可使约15%不可切除肝转移癌转化为可切除，从而提高这部分患者的5年生存率。
3.放射治疗
放射治疗可用于直肠癌根治术前、术后或术中治疗，以加强局部控制，减少局部复发率和提高生存率。单纯放疗5年生存率仅5%-10%。多个临床试验证明，分期在Ⅱ、Ⅲ期（T3、T4）或（N1、N2）的直肠癌术前联合放化疗能提高切除率及局部控制率，常用化疗方案为FOLFOX或XELOX，放疗剂量40-60Gy/（4-6周），疗程结束后6-8周手术。
4.靶向治疗
靶向治疗是指针对那些促进癌症发生发展的缺陷基因和蛋白的治疗方法。目前临床上用于治疗结直肠癌的分子靶向药物有西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐珠单抗等。这三种新药均属单克隆抗体。西妥昔单抗、帕尼单抗均通过竞争性结合表皮生长因子受体（EGFR），抑制酪氨酸激酶活化发挥抗肿瘤作用。而贝伐珠单抗则通过结合并中和血管上皮生长因子（VEGF）的活性，产生抗血管生成作用。
EGFR的表达程度与西妥昔单抗的疗效并不呈正比；肿瘤组织K-ras基因突变的晚期结直肠癌应用西妥昔单抗非但没有增加联合化疗的疗效，反而降低其疗效，仅野生型K-ras基因表达的晚期结直肠癌应用西妥昔单抗获益。
5.热疗联合化疗（热化疗）或放疗（热放疗）
治疗不能切除的晚期或复发性直肠癌。据有关研究显示，42℃高温联合化疗或放疗有明显协同作用，治疗后残存的癌细胞生长缓慢、分裂指数减少及繁殖能力下降，患者骶尾部疼痛减轻，病灶发展得到控制。
6.生物治疗
结直肠癌的生物治疗尚处于探索阶段，临床上应用包括：细胞因子、单克隆抗体、免疫效应细胞、免疫刺激剂、基因药物等。上述方法治疗结直肠癌的疗效不肯定，基因治疗也还处于实验研究阶段。已有人成功用野生型p53基因在体外转染结直肠癌细胞株，使其生长明显受抑制，显示了p53抗癌基因在结直肠癌治疗中的潜在价值。
7.中医药治疗
根据患者具体情况，辩证施治。首选的中草药有苦参、白花蛇舌草、半枝莲、凤尾草、藤梨根、拓木、羊蹄草；次选的有诃子、红藤、败酱草、苡米、白术、野葡萄藤。常用的方剂为生熟三黄汤加减。
8、综合治疗
综合治疗是指以手术为主，辅以放疗、化疗、中医药或免疫治疗，可望提高疗效，有的病例可以考虑应用冷冻、热化疗、电凝等方法。
五、香港部分结直肠癌新特药物
1.瑞戈菲尼(Regorafenib，Stivarga)
【生产厂家】
德国拜耳
【药品简介和机理】
Regorafenib(Stivarga)是一种多激酶小分子抑制剂，可阻断多种膜表面和细胞内对正常细胞功能和在病理过程中发生作用的激酶。体内试验显示Regorafenib可抑制RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-α，PDGFR-β，FGFR1，FGFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5和Ab1的活性。Regorafenib在大鼠肿瘤模型中表现出抗血管生成活性。
【适应症】
（1）适用于既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊替立康为基础的化疗的转移性结直肠癌患者。
（2）不能手术切除及使用其他药物治疗无效的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者。
【规格】
40mg片剂。
【推荐用法用量】
（1）推荐剂量：160mg口服，每天1次，每28天为一个疗程（d1-21）。
（2）每日相同时间服用，与低脂肪早餐（脂肪<30%）一起服用。
【不良反应】
最常见不良反应包括疲乏，食欲减退，手足皮肤反应，腹泻，口腔黏膜炎，体重减轻，感染，高血压和发音困难。
【警告和注意事项】
（1）出血：出现严重或威胁生命出血应永久终止Stivarga治疗。
（2）皮肤学毒性：据皮肤学毒性严重程度和持续性来确定是否减低或终止Stivarga治疗。
（3）高血压：对于无法用药物控制高血压应暂停或永久终止Stivarga。
（4）心脏缺血和梗死：有心脏缺血/梗死患者不予以Stivarga治疗。
（5）可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：终止Stivarga治疗。
（6）胃肠道穿孔或瘘管：终止Stivarga治疗。
（7）伤口愈合并发症：术前停止Stivarga治疗，对伤口裂开患者终止治疗。
（8）胚胎胎儿毒性：致胎儿危害，忠告妇女该药对胎儿的潜在风险。
2.雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）
【生产厂家】
礼来公司
【药品简介和机理】
Cyramza是一种血管内皮生长因子受体2拮抗剂，可与VEGF受体2特异性结合，阻断VEGFR配体与VEGFR-A，VEGFR-C和VEGFR-D的结合，从而抑制配体VEGF受体2的激活，抑制配体诱导的增殖，抑制血管生成过程。
【适应症】
（1）单药治疗含氟脲嘧啶或铂剂化疗进展的进展期/转移性结直肠癌、胃癌或胃食管结合部腺癌。
（2）与紫杉醇联合治疗进展期胃癌/胃食管结合部腺癌。
（3）与多西他赛联合治疗含铂化疗进展的转移性非小细胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因组突变患者，若使用FDA批准疗法后疾病进展，方可考虑Cyramza治疗。
【规格】
100mg/10ml，500mg/50ml。
【推荐用法用量】
胃癌：8mg/kg，静脉输注大于60分钟，每2周1次，可以单药应用，与紫杉醇合用时先于紫杉醇应用；
非小细胞肺癌：10mg/kg，第1天大于60分钟静脉输注，每3周1次，多西他赛前使用；
结直肠癌：8mg/kg，静脉输注大于60分钟，每2周1次，FOLFIRI方案前使用。
【不良反应】
（1）最常见不良反应是高血压和腹泻；
（2）与紫杉醇联用不良反应包括中性粒细胞减少，腹泻和流鼻血；
（3）与多西他赛联用出现不良反应包括中性粒细胞减少，疲乏和口腔黏膜炎症。
【黑框警告】
出血。
【警告和注意事项】
（1）动脉血栓栓塞事件(ATEs)：在临床试验中曾报道严重，或出现致命性ATEs。患者出现严重ATEs应终止Cyramza治疗。
（2）高血压：监视血压和治疗高血压。若出现严重高血压，应暂停Cyramza治疗；对药物不能控制的高血压，应终止Cyramza。
（3）输注相关反应：输注期间密切监视患者的体征和症状。
（4）胃肠道穿孔：及时终止Cyramza。
（5）受损伤口愈合：手术前不给Cyramza。
（6）肝硬变患者恶化：在有Child-Pugh B或C肝硬变患者中可能发生脑病变或恶化，出现腹水或肝肾综合征。
（7）可逆性后部白质脑病综合征：及时终止Cyramza治疗。
【特殊人群的使用】
（1）孕妇：本药对胎儿有危害。
（2）哺乳妇女：停止哺乳或停药。
3.阿柏西普（Ziv-aflibercept，Zaltrap）
【生产厂家】
Sanofi和Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
【药品简介和机理】
Ziv-aflibercept为重组融合蛋白，结合至人VEGF-α，人VEGFR-β和对人PlGF的一种可溶性受体。通过结合至这些内源性配体抑制其同源受体的结合和激活，导致血管形成减低和血管通透性减低。在动物试验中，ziv-aflibercept可抑制内皮细胞的增殖，因此抑制新血管的生长，在小鼠试验中抑制结肠肿瘤的生长。
【适应症】
Zaltrap与5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康联用，是适用于对含奥沙利铂方案耐药或后已进展转移结肠癌(mCRC)患者。
【规格】
100mg/4mL(25mg/mL)，200mg/8mL(25mg/mL)。
【推荐用法用量】
（1）每2周Zaltrap 4mg/kg，1小时静脉(IV)输注。
（2）联合FOLFIRI方案，在给予FLOLFIRI方案任何组分前给予Zaltrap。
（3）继续Zaltrap直至疾病进展或不可接受毒性。
【不良反应】
最常见不良反应是白细胞减少，腹泻，中性粒细胞减少，蛋白尿，AST增加，口腔炎，疲乏，血小板减少，ALT增加，高血压，体重减轻，食欲减退，鼻衄，腹痛，发声困难，血清肌酐增加和头痛。
【黑框警告】
出血，胃肠道穿孔，伤口愈合功能受损。
【警告和注意事项】
在用Zaltrap临床试验曾见到不良反应，有时严重和危及生命或致命，包括：
（1）瘘管形成：如发生瘘管终止Zaltrap。
（2）高血压：监测血压和治疗高血压。如高血压不能控制暂时暂停Zaltrap。如发生高血压危象终止Zaltrap。
（3）动脉血栓事件(ATE)(如，短暂性缺血发作，脑血管意外，心绞痛)：如发生ATE终止Zaltrap。
（4）蛋白尿：监测尿蛋白。当蛋白尿≥2g每24小时暂停Zaltrap。如果发生肾病综合征或血栓性微血管病(TMA)终止Zaltrap。
（5）中性粒细胞减少和中性粒细胞减少并发症：延迟Zaltrap/FOLFIRI给药直至中性粒细胞计数是≥1.5 x 109/L。
（6）腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。尤其严密监视老年患者。
（7）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Zaltrap。
【特殊人群使用】
（1）孕妇：本药对胎儿有危害。
（2）哺乳妇女：停药或停止哺乳。
（3）男性或女性：停药后至少3个月采取高效避孕措施。
4.胸苷磷酸化酶抑制剂/曲氟尿苷（Tipiracil/Trifluridine，Lonsurf）
【生产厂家】
大鹏公司（Taiho Oncology Inc.）
【药品简介和机理】
Lonsurf是曲氟尿苷（Trifluridine，核苷代谢抑制剂）和胸苷磷酸化酶抑制剂（Tipiracil）复合制剂，Tipiracil通过抑制胸苷磷酸化酶，增加癌细胞与曲氟尿苷的接触，而曲氟尿苷则能渗入癌细胞DNA中，干扰其DNA合成和抑制细胞增殖。
【适应症】
适用于既往接受过氟脲嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF和抗EGFR治疗后疾病进展的转移性结直肠癌。
【规格】
（1）15mg曲氟尿苷/6.14mg Tipiracil。
（2）20mg曲氟尿苷/8.19mg Tipiracil。
【推荐用法用量】
35mg/m2/次，2次/日口服，第1～5天和第8～12天，早晚餐后1小时服用，每4周1个周期。
【不良反应】
最常见不良反应(≥10%)是贫血，中性粒细胞减少，虚弱/疲乏，恶心，血小板减少，食欲减退，腹泻，呕吐，腹痛和发热。
【警告和注意事项】
（1）严重骨髓抑制：每个疗程前和第15天检测全血细胞计数。根据临床指征减低剂量和/或保持Lonsurf。
（2）胚胎-胎儿毒性：可能发生胎儿危害。忠告妇女该药对胎儿的潜在风险。
（3）哺乳：不要哺乳喂养。
（4）老年人使用：3或4级中性粒细胞减少和血小板减少和3级贫血在患者65岁或以上接受Lonsurf中更常发生。
（5）肾受损：有中度肾受损患者对增加毒性可能需要剂量调整。
【特殊人群使用】
（1）哺乳妇女：停药或停止哺乳。
（2）老年人：大于65岁的患者服用本药更常出现3/4级中性粒细胞减少症和贫血。
（3）肾损伤患者：有肾损伤患者应考虑调节剂量。
六、临床试验招募结直肠癌患者信息
（一）Ramucirumab（雷莫芦单抗）治疗贝伐单抗耐药的转移性结直肠癌的疗效观察
1.研究机构
香港特区肿瘤中心
2.药物简介
一项全球性Ⅲ期研究显示，单克隆抗体药物雷莫卢单抗可改善一线治疗后进展的转移性胃癌患者的总生存。雷莫卢单抗与紫杉醇联合治疗组的中位总生存期为9.6个月，与之相比，紫杉醇单药治疗组患者为7.4个月，添加雷莫卢单抗后患者风险减少19%。
3.适用人群
（1）单药治疗含氟脲嘧啶或铂剂化疗进展的进展期/转移性结直肠癌、胃癌或胃食管结合部腺癌。
（2）与紫杉醇联合治疗进展期胃癌/胃食管结合部腺癌。
（3）与多西他赛联合治疗含铂化疗进展的转移性非小细胞肺癌。
（4）有EGFR或ALK基因组突变患者，若使用FDA批准疗法后疾病进展，方可考虑Cyramza治疗。
（二）附录：研究机构简介
香港特区肿瘤中心是香港医学科学院附属肿瘤医疗机构，涵盖西医肿瘤科、中医肿瘤科、肿瘤康复科三个主要科室，为本港及海外癌症病人提供周全、综合的中西医治疗和康复服务。
除此以外，香港特区肿瘤中心还承担了香港医学科学院的多个肿瘤治疗临床研究课题，推动癌症研究。联手两岸三地医疗学术力量，在华人群中体积极推进全球肿瘤新医疗技术、新药品的临床研究，对已在香港注册的国外新药和中药进行Ⅳ期临床试验，探索华人群体应用这些新药和中药的规范与效果。
附录：参考文献
1.《临床肿瘤学》，科学出版社，2015.1
2.《香港肿瘤新特药物汇编》，香港医学科学出版社，2016.7