了解DNA修复工具包以绘制癌症进化图

科学与癌症的持续斗争取得了长足进步，但是癌细胞却使这一过程变得不那么容易。癌细胞的复杂性及其适应性进化性质使寻找有效治疗方法的工作变得复杂。健康细胞中的多种DNA修复途径通常可纠正由生物体内来源(如自发DNA突变)或来自外部(如紫外线)引起的DNA损伤。

但是，当这些路径发生故障时会发生什么?众所周知，这些途径的缺陷会增加基因的不稳定性，并导致癌症的发展。因此，对DNA修复途径如何参与该过程的详细了解对于跟踪肿瘤进展，了解耐药性的出现以及开发有效的治疗干预措施至关重要。

为此，来自中国的一组科学家通过审查最新发表的研究结果，研究了5条重要的DNA修复途径及其对癌症演变的影响。“不同类型的DNA损伤都有相应的修复途径，可以有效地修复它们。”与北京大学健康科学中心相关联，研究团队成员的王家栋博士说。“因此，特别是缺陷的DNA修复途径与特定的癌症有关就不足为奇了。”

他们首先研究了错配修复系统，该系统消除了自发突变以确保准确的DNA复制。发现该系统的缺陷会导致微卫星不稳定性(MSI)，其中关键基因中的核苷酸(DNA的基本组成部分)与正常大小相比更长或更短，并且继续复制超过其极限。MSI在临床上与10-15%的大肠癌，卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌有关。

他们检查清单上的下一个是核苷酸切除修复(NER)途径，该途径识别并修复由DNA结构损伤引起的各种结构上不相关的DNA损伤。除了增加患膀胱癌和乳腺癌的风险外，NER缺乏还可能引起Cockayne综合征和Xerdermadermaosum，这是一种紫外线诱发的遗传性疾病，可导致多种类型的皮肤癌。

另一方面，碱基切除修复(BER)途径可修复抑制细胞生长的DNA“碱基损伤”。这些损伤是由自发的DNA衰变和外部因素(例如辐射和抑制细胞生长的药物治疗)引起的。BER通路成分及其缺乏与肺癌，胰腺癌和乳腺癌的高风险有关。

DNA复制或电离辐射引起的双链断裂(DSB)可能导致点突变，染色体重排和细胞死亡。存在两种修复DSB的途径-同源重组(HR)和非同源末端连接。DSB修复基因的失活与癌症密切相关，遗传性乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌的很大一部分是由BRCA1和BRCA2突变引起的，这是HR途径中的关键因素。

最后，科学家们讨论了链间交联(ICL)修复途径。ICL由体内的醛类和化学治疗药物形成，可阻断细胞的基本过程，例如复制和转录。它们通过范可尼贫血(FA)途径修复;该途径的缺陷会导致基因组不稳定，骨髓衰竭以及乳腺癌和卵巢癌的风险增加。

这篇综述结合了以前分散在不同研究论文中的所有这些发现，并带领他们讨论可以解决这种途径损害的临床干预措施。已经提出了许多潜在的建议，从使用染色质修饰剂到化学疗法/放射疗法与免疫检查点封锁疗法的联合应用。

该团队的另一位成员张宁博士乐观地认为，对DNA修复途径的更多了解可能是治愈癌症的难以捉摸的关键之一。他说：“特别是，DNA修复途径与癌症进化之间的关系需要探索，因为我们已经看到了两者之间的紧密联系。”

尽管药物已尽力，但癌症的生存策略使癌症得以持续了很长时间。仔细研究DNA修复途径的作用，也许会为我们提供另一种有价值的武器来对抗癌症。

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来源：生物帮

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