乳腺癌 MDT：皮肤多发皮赘，罕见基因突变，究竟是什么病？
小郭今年 22 岁，刚刚大学毕业准备工作，入职体检时发现双侧乳房多发肿块。而前不久，她的妈妈刚刚因为双侧乳腺癌骨转移去世。
22 岁未婚未育，确诊双侧乳腺癌，母亲亦患双乳癌小郭入职体检时乳腺超声检查发现双侧乳房多发肿块，而半年前的超声并无异常，体检的医生督促小郭到专科医院就诊。
小郭来到了复旦大学附属妇产科医院乳腺科门诊，陈宏亮医生查体发现小郭双乳触及多发结节感。小郭告诉陈医生，她妈妈前不久刚刚因为双侧乳腺癌骨转移而去世。陈医生凭借丰富的临床经验和敏感性，考虑到小郭明确的家族史及乳腺肿块短期发展的病史，建议小郭进行手术，明确病理。
小郭说她还处于母亲去世的悲痛中，询问陈医生能否推迟手术。尽管目前超声显示肿块均未超过 2 厘米，且分级为 BIRADS3 级，即良性可能大，陈医生还是建议小郭尽快明确病理。小郭有些犹豫。
病例解析
01乳腺癌筛查的建议乳腺癌一般风险女性即除了乳腺癌高危人群以外的所有女性（40 岁以上），每 1～2 年进行 1 次乳腺 X 线检查。对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。
建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查（小于 40 岁），筛查频度推荐每年 1 次，筛查手段除了乳腺 X 线检查之外，还可以采用 MRI 等影像学手段。
存在下列三种情况之一者即被认为是乳腺癌高危人群：
有明显的乳腺癌遗传倾向者。
既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌的患者。
既往 30 岁前接受过胸部放疗。
超声可见的乳腺可疑病灶活检。
有手术指征的乳房良性病灶（病变最大径 ≤ 3 cm）切除。
新辅助治疗后的疗效判定。
小郭和家人商量后，最终来到了复旦大学附属妇产科医院吴克瑾主任的特需门诊，小郭很想知道，她是不是一定要做乳房肿物穿刺手术。吴克瑾主任仔细询问了小郭的恶性肿瘤家族史，婚育史，激素药物使用史及其他病史，并进行仔细查体发现小郭除了双乳可触及多发结节以外，同时颈部，双侧腋窝及腹股沟区多发皮赘。小郭的多发皮赘及家族史引起了吴主任的重视，吴主任建议小郭尽快穿刺。
通过乳腺超声定位，对可疑病灶进行了活检，术后病理显示为导管原位癌。吴主任告诉小郭，虽然乳腺导管原位癌是最早期的乳腺癌，还是需要进一步规范的治疗。考虑 22 岁小郭对乳房外观的要求，更重要的是小郭未婚未育，决定为小郭实施双侧乳房切除术的同时进行乳房再造，并建议她术后每三个月定期检查乳腺。
同时吴主任强烈建议小郭进行基因检测，因为她符合遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征基因检测标准。
检测报告显示小郭 PTEN 基因突变。随着乳腺癌相关知识的普及，BRCA1/2基因作为乳腺癌最常见的两个主要易感基因为大众所熟知，但其实与遗传性乳腺癌有关的基因不止 BRCA……
病例解析
01什么是遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）是由于遗传因素，病人罹患卵巢癌和乳腺癌的风险比正常人高很多，常常表现为多个家族成员患有乳腺癌、卵巢癌或二者兼有。
02什么情况下要进行遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征基因检测1.具有血缘关系的亲属中有 BRCA1/BRCA2 基因突变的携带者。
2.符合以下 1 个或多个条件的乳腺癌患者：
发病年龄小于等于 45 岁；
发病年龄小于等于 50 岁并且有 1 个及以上具有血缘关系的近亲也为发病年龄小于等于 50 岁的乳腺癌患者，和（或）1 个及以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者；
单个个体患 2 个原发性乳腺癌，并且首次发病年龄小于等于 50 岁；
发病年龄不限，同时 2 个或 2 个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和（或）卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌；
具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌；
合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。
3.卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。
4. 男性乳腺癌患者。
5.具有以下家族史：
具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件；
具有血缘关系的三级亲属中有 2 个或 2 个以上乳腺癌患者（至少有 1 个发病年龄小于等于 50 岁）和（或）卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者。
乳腺癌是基因突变和环境因素相互作用的产物。这些突变的基因多位于常染色体，可以通过显性遗传的方式，从父系或母系传递给后代，导致乳腺癌的发病风险增高。
根据基因变异所导致的乳腺癌发病风险的提升程度，可以将这些基因分为高、中、低外显度，包括六种不常见但具有高外显度的基因突变（BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53、RAD51C、CDH1），四种罕见而有中等外显度的基因突变（CHEK2、ATM、BRIPI、PALB2），还有一系列低外显度的基因突变。
04PTEN 基因到底怎么引发癌症的呢？PTEN 是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，抑癌基因的作用就是防止一些基因突变为癌基因，如果 BRCA 基因的结构发生了某些改变，那么就会更加容易得癌症。PTEN 突变者终生患癌风险明显升高。
PTEN 基因与 PTEN 错构瘤综合征关系：近来研究表明，PTEN 胚系突变与人类遗传性癌症综合征以及相关疾病具有密切的关系。10%-50% 的 Cowden 综合征（CS）病例是家族性的，80% 的 CS 患者存在 PTEN 基因胚系突变。
什么是 PTEN 错构综合征？什么是 Cowden 综合征？吴主任迅速组建多学科讨论，包括遗传学专家，生殖学专家，病理学专家及影像学专家等。仔细询问了小郭亲属的疾病病史，并为她绘制了家系图谱，除了小郭的妈妈患有双侧乳腺癌并有多发皮赘表现以外，小郭的小姨也有多发皮赘表现。遗传学专家提出小郭可以诊断为 PTEN 错构瘤中的 Cowden 综合征。
病例解析
PTEN 错构瘤综合征（The PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）：是一种常染色体显性遗传病，其特征是具有多发性的错构瘤和胚系的 PTEN 致病性突变，携带者具有较高的乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌等患癌风险。研究表明，PTEN 错构瘤综合征包括 Cowden 综合征（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征（BRRS）、PTEN-related Proteus 综合征（PS）和 Proteus-like 综合征。
Cowden 综合征（CS）: 一种多发性错构瘤综合征，具有甲状腺、乳腺和子宫内膜癌的患癌高风险。肾细胞癌和结直肠癌最近也被发现出现在 CS 患者中。CS 的女性患者不仅终身患乳腺癌的风险超过 50%，还有大约 75% 的风险患良性乳腺疾病（如纤维瘤、纤维囊性变）。患有 CS 的男性患者乳腺癌发病率亦升高。
PTEN 基因突变者如何管理及预防？小郭和她的家人非常关心 PTEN 基因突变对他们家庭日后生活的影响。考虑到小郭的年龄，吴主任团队为她制定了更优化的个体化治疗方案，包括遗传咨询门诊；第三代 IVF 辅助生育技术等生育力保存意见（冻卵母细胞或卵巢组织，胚胎植入前遗传测试）；终身肿瘤管理：每年甲状腺超声检查和皮肤病学评估；每月的乳房自我检查、每年乳房 x 光检查 (至少一次，MRI 也可以包含) 和经阴道超声或子宫内膜活检；35 岁开始结肠镜检查（频率取决于息肉的等级）；40 岁开始每 2 年一次肾成像 (CT 或 MRI 优先)；以及亲属的基因检测及肿瘤随访。
点评：多学科综合诊疗（MDT）是目前乳腺癌标准治疗模式，MDT 规范治疗可帮助患者精准解析不同阶段的疾病特征和个体化治疗所需，为患者制定科学合理的治疗方案，实现从新辅助到晚期的全程管理，提高医疗效率和医疗质量，为患者带来生存获益。目前复旦大学附属妇产科医院已于每周五上午开设乳腺多学科诊疗门诊，多学科综合诊疗（MDT）在乳腺癌领域的广泛开展，有助于提升乳腺癌诊治水平。
策划：GoEun，梅浙投稿及合作：[email protected]