Nat Chem：肿瘤精准治疗新思路——医用放射治疗X射线激活抗肿瘤药物

化疗药物经过数十年的发展，目前在癌症治疗中占据着重要地位，然而许多传统化学治疗药物不能选择性地杀死或阻止肿瘤细胞的增殖，它们会作用于包括正常细胞在内的所有组织和细胞，导致了众所周知的化疗副作用。前药（Prodrug）技术被认为是一种可以有效解决这一问题的方法，通常我们可以通过化学合成或生物合成的方法将原型药的活性位点进行修饰，使其失去药理活性而转化为低毒性或无毒性的前药。当前药到达肿瘤区域时，通过肿瘤微环境刺激或通过外界刺激将修饰基团解离，释放原型药分子，即可在保证对正常组织和细胞影响最小化的同时杀伤肿瘤，实现肿瘤精准治疗的目的。

通常用于激活前药的刺激可以分为两大类，即内部刺激和外部刺激，其中内部刺激主要包括肿瘤微环境中过表达的酶、较低的pH、较低的氧含量以及肿瘤细胞所产生的氧化还原性物质等；外部刺激相对而言具有更高的时空可操控性，例如光、超声波、热辐射以及合成分子注射等刺激能够在指定时间、指定部位实现对前药分子的高效激活。

放射治疗作为一种有效抑制肿瘤生长的治疗手段，常与药物治疗联合使用来治疗晚期癌症，恶性肿瘤同期放化疗（concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy）源于综合治疗的理念，目前已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式，用于延长患者生存期。然而目前的联合治疗方法通常是利用化学药物促进放射治疗效果。但是利用放射治疗射线源，即X射线作为刺激能量源激活前药的研究目前还极为有限。但不难想象，如果将抗肿瘤药物制成可以通过X射线激活的前药，给药后由于前药本身的低毒性，则能够有效降低其对患者产生系统毒性，在放射治疗时，X射线针对肿瘤区域的辐射能够激活肿瘤区域内的前药分子激活其药效，从而实现针对肿瘤的精准杀伤，并有效降低药物分子对正常组织产生的副作用。

基于以上背景， 中国科学院深圳先进技术研究院的 耿晋、张一川以及英国 爱丁堡大学的 Mark Bradley等人探索了 利用医用放射治疗X射线源激活抗肿瘤前药的可能性，并取得了一系列研究结果。相关工作，近日发表于 Nature Chemistry。

图1. 作者通过X射线辐射成功激活了香豆素类荧光标记物以及帕唑帕尼、阿霉素两种药物分子。图片来源： Nat. Chem.

在课题研究初期，作者对数十种可能通过X射线实现化学结构转化的潜在活性分子进行了大规模筛查，发现包括磺酰叠氮以及氟代芳基叠氮等几类分子可以在低剂量X射线辐射下高效转化为对应磺酰胺和芳香胺。作者进一步探索了X射线激活功能分子的作用机理，研究发现这类基于X射线辐射而发生的化学基团转化很有可能是通过自由基机理实现的，体系中的水分子在X射线辐射下产生较高浓度的氢自由基以及氢氧自由基，其中氢氧自由基与叠氮基团作用生成磺酰胺或芳胺自由基，其进一步结合氢自由基则可以转化为目标产物。

以此为基础，作者研究了一种基于芳基叠氮的淬灭荧光标记物，其荧光强度能够随辐射剂量线性提升，更重要的是，这种荧光激活反应能有效在活细胞内发生，并且荧光强度与辐射剂量依然保持线性关系，这一发现为肿瘤细胞标记提供了一种全新的研究思路。

图2.（a-c）淬灭荧光探针在X射线辐射刺激下有效转化为荧光标记物，（d-e）并且这种荧光激活能够在活细胞中有效实现。图片来源： Nat. Chem.

作者进一步将磺酰叠氮以及氟代芳基叠氮等几类活性基团引入抗肿瘤药物中，制备合成了相应的前药分子，并在细胞和动物层面上分别验证了其药理活性以及生物安全性。研究发现所构建的前药分子能在细胞内以及动物体内被有效激活，转化为原型药物分子，相比于直接使用的原型药能够在保持药效的同时有效降低系统毒性，显著延长了实验动物的生存期。

图3. （a）在X射线作用下前药被有效激活转化为原型药阿霉素，在（b）分子水平、（c）细胞层面、以及（d）动物模型上都验证了前药向阿霉素的有效转化，（e）并且CK、CK-MB、及LDH等标志物测试结果显示前药策略有效降低了阿霉素对小鼠产生的副作用。图片来源： Nat. Chem.

综上，这一工作开创了一种全新的前体药物设计方案，实现精准放化疗结合治疗，有望在未来人类对抗肿瘤的道路上发挥重要作用。

Switching on prodrugs using radiotherapy

Jin Geng*, Yichuan Zhang, Quan Gao, Kevin Neumann, Hua Dong, Hamish Porter, Mark Potter, Hua Ren, David Argyle, Mark Bradley*

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00711-4