幸运的肺癌患者五年生存率可达82%，但药费需要50万，咋办？

最新消息：2021年6月3日，PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

最近在《临床肿瘤学杂志》发表的一份研究[1]，带来了一个好消息，和一个坏消息。

好消息是，有一些幸运的肺癌患者，使用PD-1单抗药物K药治疗两年后，五年生存率可达82%。在本世纪初，肺癌的五年生存率，一般只有5%左右，如果能提高到82%，那真是咸鱼翻了身，乌鸡变成了凤凰。

坏消息是，这两年的K药的费用，累计需要50万元！这是已经考虑了赠药计划之后的费用，与K药在其他国家的价格相比，这个价格已经很便宜了。（注，从今年开始，K药修改赠药计划，两年费用降为14万封顶）。

很显然，由于价格的因素，一些患者无法负担这个费用，5年生存率也就无法达到82%。

此外，还有一个不好不坏的消息：不是所有肺癌患者都可以那么幸运。只有PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者，才能单药使用K药进行治疗。也只有部分PD-L1高表达的患者，能用满两年的单抗药。

PD－1单抗可以阻断PD－L1与其受体的结合，属于目前最火的癌症免疫治疗药物。但是，药价、PD－L1高表达，这些因素都限制了PD-1单抗的可及性。

怎样提高药物的可及性呢？

今天这篇文章要讲的，是一款国产PD－1单抗药物所做的努力。

目前在国内已经上市的PD-1/PD-L1单抗，总共有8款，其中进口药和国产药分别各有4个。

信迪利单抗（正式药品名：达伯舒），是一款国产PD-1单抗，于2018年12月在中国批准上市，适用于治疗至少已经接受过二线化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

这里需要先解释清楚一个概念：平日里的简单表述是“某某药获得了上市批准”，但药监局所批准的，只是该药的某个适应症。比如说信迪利单抗，虽然获批上市，但最初获得批准的，只是霍奇金淋巴瘤这个适应症，不能因为信迪利单抗是个抗癌药物，就可以随便用来治疗其他癌症。

能不能用它来治疗肺癌，需要先进行临床试验。

85%的肺癌是非小细胞肺癌[2]，而非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞癌、大细胞癌，以及其他无法分型的癌。鳞癌在所有肺癌中占比为32%，其余的非小细胞肺癌统称为非鳞癌[2]。之所以有鳞癌、非鳞癌之分，是因为他们所使用的化疗方案各不相同。

临床研究中发现，由于大多数患者都不属于“PD－L1高表达”，无法使用PD-1单抗单药治疗。为了提高免疫治疗的可及性，目前的策略是将PD-1单抗与化疗联用，这样不管PD－L1的表达量如何，患者都可以使用免疫治疗。

由于非小细胞肺鳞癌、非鳞癌所使用的化疗不同，PD-1单抗所联合的化疗也就不一样。在国际上，K药联合化疗已成功用于鳞癌、非鳞癌的一线治疗，但并不意味着所有的PD-1单抗都可以仿照K药来正式用于这些疾病的治疗。

即便信迪利单抗是一款获得批准的国产PD－1单抗，要想用于治疗非小细胞肺癌，也必须先老老实实地完成临床试验，表明治疗有效，然后国家药品监督管理总局才会批准相关的适应症。

今年2月7日，信迪利单抗注射液正式获得批准，与培美曲塞和铂类化疗联合治疗，用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗。这是信迪利单抗的第二个适应症。

在非小细胞肺癌中，非鳞癌占比约为60%，常规的一线化疗是培美曲塞和铂类化疗，所以在临床试验中，信迪利单抗也是联合这些化疗方案进行治疗。

在早期的1b期临床试验中，信迪利单抗联合化疗就显示出了很好的效果，客观反应率（ORR）达到了68.4% (95% CI 43.4%, 87.4%) [3]。相比之下，K药联合化疗在KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189临床试验中的ORR分别为56.7%和47.6%。虽然不同试验中的数据不能直接用来互相比较，且1b期临床试验的人数也比较少，但这个早期试验的结果还是令人鼓舞的。

在后续随机、双盲、有对照的3期临床研究（ORIENT-11）中，397例晚期或复发性非鳞状NSCLC接受了一线治疗，或者是信迪利单抗联合化疗（培美曲塞二钠和铂类化疗药物），或者仅仅是化疗。这些患者都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排突变的患者，按照2：1随机分入试验组266例，对照组131例。

无进展生存（PFS）是ORIENT-11试验的主要终点。试验结果表明，信迪利单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，由独立影像学评审委员会进行评估，联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为8.9个月和5.0个月（HR＝0.482，95%CI0.362－0.643，P＜0.00001），表明联合治疗将患者病情恶化的风险降低了52%。

图片来自ORIENT-11试验报告：无进展生存 （Sint = 信迪利）

在KEYNOTE-189临床试验中，K药联合化疗对非鳞癌患者进行一线治疗，联合治疗组和化疗组的中位PFS分别为8.8个月和4.9个月，与ORIENT-11临床研究的数据基本一致，也说明信迪利单抗和K药对非鳞癌的治疗效果可比。

在ORIENT-11临床研究中，联合治疗组和化疗组的ORR分别为51.9%和29.8%，差异显著（p＝0.00003）。信迪利单抗联合化疗也显着延长了患者的总生存（OS），联合治疗组的死亡风险下降了40%（HR=0.609，95%CI0.400 －0.926，P=0.01921）[4]。

图片来自ORIENT-11试验报告：总生存 （Sint = 信迪利）

在副作用方面，联合用药并没有明显增加更多的副作用。

正是基于ORIENT-11临床研究的数据，国家药监局于2021年2月批准了信迪利单抗联合化疗对非鳞癌的一线治疗。

6月3日，信迪利单抗联合化疗，一线治疗鳞状非小细胞肺癌的适应症，也获得了国家药监局的批准。

对于肺鳞癌的一线治疗，信迪利单抗所联合的是铂类药物/吉西他滨。在1b期临床试验中，信迪利单抗联合化疗在鳞癌患者中获得的ORR为64.7% (95% CI 38.3%, 85.8%)，同样令人鼓舞[3]。

ORIENT-12是一个随机、双盲、有对照的3期临床，参加试验的患者为既往未经化疗的鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC），病理期为局部晚期或已发生转移（即IIIB/C期或IV期），这些患者已经不适合手术或其他局部治疗。

该临床研究的主要考察终点为PFS优势。根据独立影像学评审委员会进行的评估，与化疗相比，信迪利单抗联合治疗可显着改善患者PFS，联合治疗组和化疗组mPFS分别为5.5个月和4.9个月，疾病恶化风险降低了46%（HR 0.536, 95%CI 0.422-0.681, p <0.00001)。根据随访结果，在治疗1年后，化疗组只有3.1%的患者病情没有恶化，相比之下，联合治疗组的比例为22.3%，远远高于化疗组。

图片来自ORIENT-12试验报告：无进展生存 （Sint = 信迪利）

总生存是次要终点， 虽然数据尚未成熟，但联合治疗组有明显改善，患者死亡风险比化疗组降低了43%（HR0.567, 95% CI 0.353-0.909, p = 0.01701）；联合治疗组的客观反应率也优于化疗组（ 44.7% vs. 35.4%)。

图片来自ORIENT-12试验报告：总生存 （Sint = 信迪利）

基于ORIENT-12临床试验的数据，信迪利单抗联合化疗一线治疗鳞状非小的新适应症申请，于2020年8月获得NMPA受理。6月3日，该适应症获得国家药监局正式批准。

相信信迪利单抗可以延长很多患者的生存，但是患者5年生产率能提高到多少呢？目前还不知道，因为信迪利单抗一线治疗的临床试验起步相对较晚，最早使用该药物的患者，目前尚未达到5年。

从目前的数据看，信迪利单抗与K药的治疗效果应该可比，所以5年生存率的数据非常值得期待。

需要指出的是，由于目前PD－1抗体的一线治疗是与化疗联合使用，而化疗会带来副作用，到底多少患者能坚持用满两年信迪利单抗？答案需要等待临床研究的进一步随访数据。

除了与常规化疗联合，信迪利单抗还进行了联合安罗替尼的临床试验[5]。在1b期临床研究中，22个患者接受了联合治疗，随访时间中位数为15.8个月，16个患者在治疗后获得部分缓解，ORR为72.7% (95% CI: 49.8%–89.3%)，mPFS为15 个月（ 95%CI: 8.3－NR)。在此试验中，三级以上不良事件为54.5%，其中三级高血压比例为9.1%。与信迪利单抗联合化疗相比，联合安罗替尼方案中的三级以上不良事件比例要更少一些。

对于局部晚期或有转移的鳞状非小细胞肺癌，很多患者一线治疗只是化疗，随后病情出现恶化，这些患者能不能使用信迪利单抗单药进行二线治疗呢？

ORIENT-3临床研究给出了答案。在这个临床试验中，一线化疗失败之后的290名肺鳞癌患者，1:1随机分组，分别接受多西他赛化疗或信迪利单抗治疗。试验结果表明，与化疗相比，信迪利单抗治疗组有更好的总生存（OS）（mOS：11.79个月 vs.8.25个月, HR 0.74, [95%CI 0.56-0.96], P = 0.02489)， mPFS 也显著提高了（mPFS：4.30个月 vs.2.79个月，HR 0.52, 95% CI 0.39-0.68, P<0.00001)， 客观缓解率（ORR）也远远高于化疗组（ 25.5% vs. 2.2%)。

2021年1月12日， 信迪利单抗注射液用于二线治疗鳞状非小细胞肺癌的新适应症申请，获国家药监局受理，这是信迪利单抗在非小细胞肺癌领域的第三个新适应症申请。

可以预见的是，继一线适应症之后，信迪利单抗也将获得肺鳞癌二线适应症的批准！

从霍奇金淋巴瘤到肺癌，对于信迪利单抗来说，是一个飞跃。

在我国，每年淋巴瘤新发病例有9万例，其中只有9％是霍奇金淋巴瘤[6]；相比之下，每年的新发肺癌病例，却有79万例 [7]，这意味着信迪利单抗未来的市场一下子扩大了几乎两个数量级。

更多的患者适用于 PD-1单抗，说明药物的可及性获得了极大提高。

从药价方面，可及性又有什么变化呢？

前面提到，两年K药的价格，之前需要50万人民币，从今年开始，通过赠药计划，费用大大降低了，14万封顶。最贵的进口PD-1/L1单抗药物，一年费用甚至就高达49万。

价格，是药物可及性的分母！一个药物再优秀，如果价格太高，那么患者可能无法负担，可及性会大大降低，药效也就显示不出来。

信迪利单抗最初的单价是7838元/100mg， 一年的治疗费用为25万元，价格略低于进口药，但是差别不明显。

2019年11月，信迪利单抗进入了国家医保，于2020年正式生效。此后，信迪利单抗的价格降低为2843元/100mg，降价幅度达到64%！一年的费用降为10万元。现在更有慈善赠药项目，两年费用只需三万九千元。

不仅如此，对于所批准的适应症，如果纳入了医保，患者可以报销70%的费用，自己一年需要自付的药费不到3万元，这几乎是将原来的价格抹去了一个零。

医保，是抗癌药物能够大幅降价的推手。

在小分子原研药失去专利保护后，小分子仿制药能够迅速把药物的价格拉低，一般可以在原研药的价格上降价80%。但是PD－1单抗不一样，首先这些国产药都不是仿制药，属于新药，需要一个一个适应症进行临床试验，研发成本也就很高；其次，作为大分子生物药，PD－1单抗生产成本本来就很高，所以即便获批上市，也不见得马上把价格“打骨折”。

进入医保，可以达到“以价换量”的目的，对药企来说，虽然价格便宜了，但是通过增加的销量，可以弥补投资和研发的成本。对于患者方来说，医保的“团购价”是减低负担的第一步，在适应症也纳入医保之后，医保的报销还可以进一步减负。

信迪利在2019年3月正式上市销售，在当年的10个月时间里，获得了10.15亿元的销售额；降价60%进入医保后，信达2020年的收入达到22亿元，估算下来PD-1销量增长了4倍。

2020年，信迪利是唯一一款进入医保的PD－1／PD-L1单抗；2021年，四款国产PD－1都进入医保，所有进口的同类产品都没有进入医保。进入医保的国产PD-1单抗，大大提高了免疫治疗的可及性，也相互带来了竞争。同时，进口的PD-1单抗，为了维持市场，也不得不相应降低价格。

希望这是一个良性的竞争，在保住药物质量和未来研发能力的同时，能给患者更多实惠。

一般“炼”成一个药，需要10年的时间，而信迪利从2016年9月开始进入临床试验，到2018年12月第一个适应症获得批准，只是2年多一点的时间！

又用了2年多一点的时间，信迪利拿下第一个肺癌适应症，希望不需2年的时间，NSCLC鳞癌、非鳞癌的两个适应症都能获得批准，所有适应症都能进医保！

患者太需要像信迪利这样的药了！压在癌症患者身上，不只是病情，还有各种治疗费用。

参考文献：

[1] M.Reck, et al. Five-Year Outcomes WithPembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung CancerWith PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%, Journal of Clinical Oncology, (2021)JCO.21.00174.

[2] X.N. Zou, et al. Histological subtypes of lung cancer inChinese males from 2000 to 2012, Biomed Environ Sci, 27 (2014) 3-9.

[3] H. Jiang, et al. Efficacy and safety of sintilimab incombination with chemotherapy in previously untreated advanced or metastaticnonsquamous or squamous NSCLC: two cohorts of an open-label, phase 1b study,Cancer Immunology, Immunotherapy, 70 (2021) 857-868.

[4] Y. Yang, et al. Efficacy and Safetyof Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for LocallyAdvanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11), Journal of ThoracicOncology, 15 (2020) 1636-1646.

[5] T. Chu, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib asFirst-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC, Journal of ThoracicOncology, 16 (2021) 643-652.

[6] W. Liu, et al. Union for ChinaLeukemia Investigators of the Chinese Society of Clinical, O. Union for ChinaLymphoma Investigators of the Chinese Society of Clinical, Burden of lymphomain China, 2006–2016: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2016,Journal of Hematology & Oncology, 12 (2019) 115.

[7] S. Zhang, et al. Cancer incidenceand mortality in China, 2015, Journal of the National Cancer Center, (2020).

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）