晚期结直肠癌：新的靶向药物来啦
晚期结直肠癌的后线治疗一直处于药荒的状态。现在，一款新的靶向药物的临床试验结果，让部分患者看到了希望。
结直肠癌怎么治？
随着生活水平的提高，我们吃得越来越好，锻炼越来越少，结直肠癌的发病率也居高不下。结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着肿瘤的增大表现为便血、便秘与腹泻交替、局部腹痛等相关症状。
对于早期结直肠癌，外科手术可以根治。而晚期结直肠癌，一般会先进行KRAS基因的检测，根据结果针对用药：
· 未发生KRAS基因突变：使用抗EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗
· KRAS基因存在激活突变：使用贝伐单抗联合化疗
但是一线标准治疗失败后，后期的靶向药物都是抗血管生成药物，也就是通过阻断血管来达到抗肿瘤的目的。这类药物原则上可以适用于多种实体瘤的治疗，但这类靶向药的疗效时间很短，效果也没有很好。很多肠癌三线靶向治疗药物的应答率仅为5%，与安慰剂相比仅仅能延长中位生存期1-2个月。
晚期肠癌患者的后线治疗一直处于药荒的状态，但是DS-8201的出现让部分患者看到了新的希望。
什么是DS-8201？
癌症的根本原因在于基因水平的突变，人体细胞基因变异而导致恶性增殖。结直肠癌里，除了比较常见的KRAS和BRAF基因突变，还有可能存在PIK3CA和HER2基因的突变。另外，大约在2-3%的结直肠癌患者中检测出了HER2基因的扩增。
DS-8201（Trastuzumab deruxtecan）就是针对HER2的靶向药物，将针对HER2蛋白的抗体药物曲妥珠单抗与化疗药物伊立替康偶联，可以将药物精准送达高表达HER2蛋白的肿瘤细胞。
图1.DS8201的分子结构特点
如上图所示，DS8201到达肿瘤细胞后，会裂解成为两部分，其中的化疗药物伊立替康开始杀伤肿瘤细胞。这种药物的特点使得其在多种实体瘤展示出疗效，在全球范围内先后获批用于HER2阳性的晚期乳腺癌、晚期胃癌的靶向治疗。
近期发布在柳叶刀肿瘤杂志的研究，报道了DS8201针对结直肠癌的治疗数据。
HER2阳性的结直肠癌，DS8201疗效好
这是一项名为DESTINY-CRC01的二期临床研究，患者来自于意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家医院。
所有入组的患者已经经过两种以上标准治疗方案，但是病情仍然出现了进展。经检测患者都存在HER2的表达，由于HER2基因的下游是RAS和BRAF基因，如果这两个基因有突变，那么靶向HER2是没意义的。所以临床试验要求患者的RAS基因和BRAF基因是未发生激活突变的。
这里需要解释一下HER2阳性的检查情况，一般通过免疫组化检测HER2蛋白表达。如果三个加号则判断为阳性；如果两个加号则需要进行原位免疫荧光杂交（FISH）验证；如果一个加号认为是表达比较弱的。在本项研究里，根据HER2的表达情况将患者分为三组。
· A组：HER2免疫组化为三个加号，或者两个加号但是FISH验证为阳性。
· B组：HER2免疫组化为两个加号，但是FISH验证为阴性。
· C组：HER免疫组化为一个加号。
患者每隔三周通过静脉注射DS8201，剂量为每公斤体重6.4毫克。直至病情进展。
2018年2月23日至2019年7月3日之间，共有78名患者入组。其中A组患者53名，B组患者7名，C组患者18名。对于A组患者的中位随访数据表明，24名患者（45.3%）出现了病灶缩小且被评估为客观缓解(图2和图3)。
图2.HER2阳性肠癌使用DS8201的治疗应答情况
图3.DS8201在HER2阳性肠癌展现出良好的治疗效果
如果不看HER2的表达状况，所有患者的中位无进展生存期为4.1个月。而HER2阳性的A组患者，中位无进展生存期则提高到6.9个月，有53%的患者的无进展生存期超过了6个月(图4)。
图4.DS8201治疗HER2阳性晚期肠癌的无进展生存期和总生存期
不良反应方面，有10%的患者出现了三级以上的严重不良事件，主要的不良事件为中性粒细胞减少和贫血；5名患者出现了间质性肺疾病或肺炎。
期待组合用药带来更好的疗效
DS8201即将开展三期临床试验，或者会基于二期临床试验的数据获批用于HER2阳性肠癌。随着研究的深入，更有可能会逐渐从三线治疗走向二线或一线治疗，这无疑给HER2阳性肠癌患者带来更好的选择。
目前免疫疗法对于微卫星稳定的结直肠癌疗效并不理想，尽管尝试过化疗联合免疫疗法来治疗这部分肠癌患者，但疗效不佳。DS8201这款新药的出现，增加了联合用药的可能性。对于HER2阳性的肠癌患者，将DS8201与免疫疗法联合，有可能增加治疗应答率，提升患者的生存期。
相信这些新的药物治疗组合必将让广大患者受益，癌度与您一起期待。
参考文献：Salvatore Siena, et al., Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol. 2021 May 4;S1470-2045