原发性乳腺癌患者的麻醉和循环肿瘤细胞：一项随机对照研究

在手术治疗中，麻醉可能有助于癌症的远距离扩散，在非转移性和转移性乳腺癌中，循环肿瘤细胞的存在与更高的疾病复发风险和生存期降低独立相关。2020年，Hovaguimian, F等人在《Anesthesiology》上发表了一篇题为《Anesthesia and Circulating Tumor Cells in Primary Breast Cancer Patients》的随机对照研究，评估了不同麻醉方式对乳腺癌术后循环肿瘤细胞计数（乳腺癌的独立预后因素）的影响，以确定麻醉是如何间接影响患者预后的。现介绍如下：

背景 大多数乳腺癌患者都要接受手术治疗，然而，越来越多的患者担心围术期会直接或间接地促进肿瘤扩散，因为全身炎症可能会影响对肿瘤细胞的免疫反应。证据还表明，麻醉本身可能导致肿瘤远距离扩散：麻醉药物似乎直接干扰肿瘤细胞生物学，并降低自然杀伤细胞的活性，这种活性在肿瘤细胞破坏和肿瘤生长中起着至关重要的作用。 既往关于静脉麻醉与吸入麻醉对癌症预后影响的研究的质量都不高，因此，需要大型的、设计良好的随机对照试验来阐明麻醉药物对癌症预后的影响，但随访期长往往会破坏这种研究的可行性。为了克服这一问题，使用生物标记物作为评价预后的替代物可能是一种有价值的方法。其中，外周血中循环肿瘤细胞的存在是一种特别有希望的指标，监测这个指标可能可以更好地了解麻醉对围手术期肿瘤行为的影响。 因此，我们进行了一项随机对照试验，以评估静脉(异丙酚)麻醉与吸入(七氟醚)麻醉对原发性乳腺癌患者术后循环肿瘤细胞计数的影响。采用优胜设计来检验吸入七氟醚的患者术后循环肿瘤细胞计数较高的假设。免疫细胞反应(即自然杀伤细胞的活性)和循环肿瘤细胞计数之间的联系在本试验嵌套的探索性体外研究中进行了评估。 方法 这是一项平行组、随机对照试验，纳入标准：年龄在18岁至85岁之间，诊断为原发性浸润前和浸润性乳腺癌，且无远处转移(0期至III期)，并计划进行或不进行腋窝淋巴结清扫手术的患者。排除标准：术前化疗、可能的免疫损害(如自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒 、其他活性癌症、ASA IV或V)、免疫抑制或慢性阿片类药物治疗、二次手术(如复发、重建)，或全麻伴随区域麻醉的手术(如硬膜外导管，椎旁阻滞，局麻药浸润伤口)、已知或怀疑对麻醉药超敏或过敏的患者。 患者按1:1的比例随机分为静脉麻醉(异丙酚组)和吸入麻醉(七氟醚组)。两组麻醉诱导均采用标准化剂量：芬太尼(2～3ug/kg)、硫喷妥钠(4～6mg/kg)和罗库溴铵(0.6mg/kg)，需要快速序贯诱导的患者静注罗库溴铵0.9mg/kg。手术期间进一步使用芬太尼遵循标准方案(即：2μg/kg；总量5～10μg/kg)。异丙酚组使用靶控输液装置维持麻醉，调整异丙酚剂量使BIS值保持在40-60之间；七氟醚组，调整七氟醚浓度使BIS值保持在40-60之间。 主要结果是在术后三个时间点（0、48和72小时）的循环肿瘤细胞计数。次要结果包括最大循环肿瘤细胞计数值、阳性（使用两种不同的截止值：至少1个和至少5个循环肿瘤细胞/7.5ml血液），以及自然杀伤细胞活性与肿瘤细胞计数之间的联系。 结果 在2014年3月10日至2018年4月10日期间，586名患者接受了资格评估(图 1)。纳入的217名参与者中，7名患者在随机分组后撤回了同意书，我们最终纳入210例患者进行意向治疗分析(七氟醚组107例;异丙酚组103例)。

图1.流程图 基线特征见表1。两组的基线循环肿瘤细胞计数和阳性(使用至少1个和至少5个循环肿瘤细胞/7.5ml血液的截止值)均相似。各组的术中及术后特点见表2。 随时间变化的循环肿瘤细胞计数见图2、表3。麻醉类型不影响循环肿瘤细胞计数（循环肿瘤细胞计数中位数/7.5ml血液[四分位范围]：异丙酚麻醉组：0小时1[0-4]，48小时1[0-2]，72小时0[0-1]；七氟醚麻醉组：0小时1[0-4]，48小时0[0-2]，72小时1[0-2]；率比，1.27[95%CI，0.95-1.71]；P=0.103）。然而,给予七氟醚麻醉导致术后最大循环肿瘤细胞计数显著增加(七氟醚vs异丙酚：率比，1.36[95%CI，1.18-1.56]；P<0.0001；即，与异丙酚相比,使用七氟醚时最大循环肿瘤细胞计数增加了1.36倍）。 在探索性模型中，吸入麻醉对术后最大循环肿瘤细胞值的影响仍然显著(七氟醚vs异丙酚：率比，1.26 [95% CI, 1.09 - 1.47]；P=0.002；调整肿瘤类型、大小和阿片类药物用量)。

表1.基线特征

表2.术中及术后特点

图2.循环肿瘤细胞计数随时间的变化

表3.围术期循环肿瘤细胞计数 随机抽取60例患者(七氟醚组30例，异丙酚组30例)进行体外探索性分析，两组自然杀伤细胞诱导的凋亡率相似(七氟醚组平均凋亡率为34.7%;异丙酚组为35.7%)。线性回归没有证据表明凋亡率与最大循环肿瘤细胞计数之间存在关联(回归系数，-0.077；95%CI，-0.33-0.17；图3)。

图3.治疗后自然杀伤细胞活性和最大循环肿瘤细胞计数的散点图 讨论 在这个随机对照试验中，210名患者接受原发性乳腺癌手术，麻醉类型似乎不影响循环肿瘤细胞计数或循环肿瘤细胞阳性。在二次分析中发现，接受吸入麻醉的患者术后最大循环肿瘤细胞数增加了36%。另外，在随机选择的60名患者中进行的体外分析显示自然杀伤细胞诱导凋亡率和最大循环肿瘤细胞计数之间没有关联。 本试验探讨麻醉对乳腺癌的独立预后因素—围术期循环肿瘤细胞计数的影响。与之前发表的随机研究相比，我们的研究规模更大，有足够的对照组，并且通过使用预后因素缓解了长期随访的问题。 在我们的研究中，循环肿瘤细胞计数基线高于之前的报道。有几个原因可以解释这种差异。首先，我们所有的患者在基线循环肿瘤细胞评估前18到24小时都进行了前哨淋巴结定位，在肿瘤附近注射可能会导致循环肿瘤细胞释放。第二，我们的患者中大约有30%的患者使用了导线定位肿瘤，这意味着在循环肿瘤细胞评估前不久对肿瘤有直接的操作。 除了一次二次分析外，我们的研究结果与许多先前发表的研究（表明使用静脉麻醉的效果更好）形成对比，造成这种差异的潜在原因有两方面。首先，之前的研究报告是回顾性数据分析，容易产生偏倚和混淆。第二，异丙酚保护作用的证据部分来自体外研究，可能不能反映体内观察到的免疫细胞和肿瘤细胞之间微妙的相互作用。然而，我们的发现与最近发表的关于局部麻醉与全身麻醉对乳腺癌复发影响的大型随机对照试验一致。虽然这项试验不是为比较吸入麻醉和静脉麻醉专门设计的，但大多数全身麻醉的患者使用七氟醚，而区域麻醉的患者使用异丙酚。与我们的研究一致，该试验显示两组间癌症结局没有差异。 本试验中，我们研究了麻醉对原发性乳腺癌患者独立预后因素的影响，发现接受七氟醚和异丙酚治疗的患者，循环肿瘤细胞计数和循环肿瘤细胞阳性没有差异，二次分析显示异丙酚对术后最大循环肿瘤细胞值产生有利影响。未来需要更多的研究来阐明癌症手术中麻醉可能产生的影响。

“论肿道麻”点评

乳腺癌是一个重大的健康问题：全世界有200多万新病例，它是最常见的肿瘤，也是妇女癌症死亡的主要原因。尽管进行了初级治疗，仍有6%的局限性肿瘤患者和22%的淋巴结转移患者将在5年内面临复发。

麻醉药物对癌症预后的影响尚不清楚，血行播散似乎早在临床或放射学的转移迹象出现之前就发生了，外周血循环中肿瘤细胞的存在是一种特别有希望的指标，监测这个指标可以更好的了解麻醉对围术期肿瘤行为的影响。这项随机对照试验研究了麻醉对乳腺癌独立预后因素的影响，发现麻醉类型不影响循环肿瘤细胞计数，二次分析显示异丙酚对术后最大循环肿瘤细胞值产生有利影响。但是这项研究存在一定的局限性，结果需要谨慎的解释。首先，假设循环肿瘤细胞计数是衡量麻醉对肿瘤复发风险影响的预后因素，但没有进行长期结果分析来证实这一假设。虽然许多肿瘤标记物似乎被理想地认为是远处转移的病因，但最终还需要其他一些因素共同参与，而且预测肿瘤预后的能力是不确定的。第二，围手术期循环肿瘤细胞变化的确切含义尚不清楚。在调查循环肿瘤细胞变化的预测有效性的研究中，从“阳性”状态转变为“阴性”状态的乳腺癌患者比持续“阳性”状态的患者有更长的无进展生存期和总生存期，然而，循环肿瘤细胞检测持续数周或数月，并没有确凿的证据表明这些发现也适用于近期和相当短的围手术期。

其他局限性是细胞搜索分析本身所固有的。尽管EpCAM+/CK+/DAPI+/CD45-模式是广泛接受的分子循环肿瘤细胞特征，其他组合也可能发生：例如，有人认为，7.8～10.3%的乳腺癌可能缺乏EpCAM表达。另外，特定的肿瘤似乎存在多种循环肿瘤细胞表型，因此，检测循环肿瘤细胞的能力可能会受到所使用的技术的限制。最后，体外分析仅在60例患者样本中进行，因此限制了全面评估自然杀伤细胞诱导凋亡率和循环肿瘤细胞计数之间的联系。未来需要更多的收集长期结局的试验为癌症手术中麻醉可能产生的影响提供进一步的证据。

编译：汤永红，述评：朱敏敏

审校：张军，缪长虹

原始文献：Anesthesia and Circulating Tumor Cells inPrimary Breast Cancer Patients: A Randomized Controlled Trial. Hovaguimian F, Braun J, Z'graggen BR et al. Anesthesiology, 133(3):548-558. Sep 2020. doi: 10.1097/ALN.0000000000003409. Epub 2020 June 17.

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