肿瘤基因检测FAQ（三）

病人因经济条件等原因用不起靶向药，在选择化疗时可否做化疗用药指导方面的基因检测？可以做到精准治疗吗？

化疗是肿瘤治疗的主要手段，不同化疗药物的作用机制和药理机制不同，可参考下图。

我们常说的肿瘤化疗药物用药指导基因检测，就是检测人体的正常的白细胞的基因多态性（Germline cell），这与肿瘤靶向用药检测肿瘤细胞的基因突变是不一样的（Somatic cell） ，这些基因的多态性决定了药物在体内的转运能力（转运体）、代谢能力（代谢酶）及药物作用靶点（受体）的作用能力，因为每个人的基因是不同的，所以化疗药物治疗的疗效和副反应就存在着个体的差异，这个就叫做基因多态性。

基因多态性决定了不同患者使用同一种化疗药物，疗效和毒副作用不同，比如肿瘤化疗常见的铂类药物（顺铂、卡铂及奥沙利铂等）。

其实做化疗药物用药指导的基因检测，主要通过PharmGKB数据库进行筛选，筛选的依据根据Level of Evidence （1A/1B/2A/2B/3/4）、OMB Race（Asian）/Race Notes（Asian）及Type（Toxicity/ADR）等条件进行选择，通过检测人体相关基因的多态性，指导化疗药物的选择和使用，在临床上我接触过一些医生，有些医生并不怎么认可这种检测结果，当检测的结果与指南推荐的一线用药出现矛盾的时候，问题尤为激烈，所以不管检测结果好坏，他们最终还是依据NCCN指南来选择化疗药物，因为好像也没得选，而且那样治疗是合乎规定的。

我们在出一些化疗药物基因检测报告时会说哪个基因的多态性、高表达、低表达对某种化疗药物敏感或毒性相关，其实大医院的临床专家并不认可这种结果，他们还是会倾向于按照NCCN指南去用药。

对化疗药物敏感性、毒副作用的基因检测，其实测的是人体正常细胞的基因多态性（除了肿瘤组织的基因表达量），而不是测癌细胞的基因突变，所以化疗药物用药指导基因检测还不能算是完全意义上的精准医疗，因为没有涉及对癌细胞基因突变的分析，化疗药物基因检测可以从另一个角度（个体基因差异层面）给医生提供药物选择及药物剂量的指导建议，但当循证医学（药物治疗指南）与精准医学（药物基因组学）出现矛盾的时候主要的决策者还是医生。

Ps：临床上肿瘤治疗的手段主要有手术、放疗、化疗和靶向，除手术以外，靶向用药可以做到精准治疗，化疗用药也可以通过基因检测进行用药指导，最新研究发现，放疗也将通过基因检测进入精准医疗时代，文章链接：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30648-9/fulltext

NCCN（美国国立综合癌症网络）指南建议：NSCLC患者中的腺癌、大细胞癌等应进行EGFR基因突变检测；非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者也应虑进行EGFR基因突变检测；

ASCO（美国临床肿瘤学会）指南建议：所有肺腺癌或者混合腺癌成分的肺癌患者，不考虑性别、种族和吸烟情况的特征，均应进行EGFR基因突变检测。

ESMO（欧洲临床肿瘤协会）指南建议：NSCLC患者中的晚期非鳞癌应进行EGFR突变检测；非吸烟或者很少吸烟(每年<15包)的鳞癌患者也应虑进行EGFR基因突变检测；已确诊鳞癌患者不推荐进行EGFR基因突变检测。

CSCO（中国临床肿瘤学会）：《NSCLC患者EGFR基因突变检测专家共识》指南建议：所有NSCLC患者，不限组织学类型，只要条件许可，均应尝试进行基于肿瘤组织的EGFR基因突变检测。

（ps：小细胞肺癌存在EGFR突变的概率很低；肺腺癌和肺鳞癌基因突变及频率对比、EGFR突变频率及人群分布可参考之前的（一）、（二）文章）

一非小细胞肺腺癌患者，进行EGFR基因检测发现有19外显子缺失，使用易瑞沙治疗一段时间后基因检测发现19外显子缺失并存T790M突变，后续应该怎么使用靶向药物进行治疗？后续出现C797S突变又该怎么使用靶向药？

EGFR基因两种主要的突变为19外显子缺失（约占45％）)和21外显子L858R突变（约占40％），二者均可导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为EGFR—TKIs的敏感性突变，可以使用一代EGFR-TKI靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代EGFR-TKI靶向药（阿法替尼、达可替尼）；

当有T790M突变出现后（一、二代药物治疗后，大多数患者都会在一年内产生耐药），可以使用三代EGFR-TKI靶向药（AZD9291：3月份已获CFDA批准，中国的耐药患者中，只有约50%会携带T790M突变，另外50%由于别的基因突变而耐药的患者，使用奥希替尼效果不好）；

如果使用AZD9291治疗一段时间后，出现C797S突变（三代药物治疗后，大多数患者都会在九个月后产生耐药），研究发现，C797S突变是AZD9291耐药的原因之一，如果这个新突变的C797S和原来的T790M成反式排列，重新用一、二代TKI靶向药有效，如果新突变的C797S和原来的T790M成顺式排列，目前还没有好办法。

（Ps：Nature最新文章：Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer.NATURE COMMUNICATIONS,2017 Mar 13;8:14768. 表明针对ALK融合的靶向药Brigatinib联合EGFR抗体靶向药能够有效的治疗EGFR 19缺失突变+T790M突变+C797S突变，很好地控制肿瘤生长）。

同样有趣的情况在ALK基因融合里也会发生，一患者ALK+使用一代ALK抑制剂克唑替尼治疗后出现C1156Y耐药突变，之后使用二代ALK抑制剂色瑞替尼治疗（有效率50%，适合部分对克唑替尼耐药的患者），效果不佳，随后使用三代ALK抑制剂劳拉帕尼，效果较好，可几个月后出现C1156Y/L1198F双突变，对劳拉帕尼耐药，L1198F突变对一代ALK抑制剂克唑替尼敏感，换用克唑替尼治疗后肿瘤得到明显控制，主要原因是L1198F突变使得ALK的结构有利于克唑替尼的紧密结合，与野生型相比，克唑替尼在这个ALK突变上的活性反而增加了。

除了EGFR本身的耐药基因突变，EGFR突变耐药机制还有哪些？

KRAS基因突变会导致对上游EGFR靶点耐药，KRAS是EGFR通路下游的效应因子，突变型KRAS基因编码异常的蛋白会促进肿瘤细胞的生长和扩散，且不受上游EGFR信号影响；其它的耐药机制包括HER2或cMET等旁路信号通道的激活，还有接近20%的耐药人群耐药机制尚不明确（二代EGFR TKI阿法替尼有HER2活性，可以用于克服一代EGFR TKI中由HER2 引起的耐药，主要耐药突变也是T790M，超过30%，其它的耐药突变包括L792F 和 C797S）。

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