老树开新花！癌症疫苗激活93%患者抗癌免疫反应，三年生存期大幅提升达84%！

几个月来，世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作，截止到2021年3月底，全球累计有几亿人已经接种了疫苗，以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求，本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。
病毒、细菌等病原体感染，可以通过接种疫苗提前预防，其原理主要是提前激活人体的免疫系统，产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理，也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。
事实上，早在2010年，美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T，只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限，后续商业运营并不成功，至今在临床中应用并不广泛。
最近三五年里，学术界研究的热点，是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白，来研发癌症疫苗；尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白，被称为新生抗原（Neoantigen）。靶向新生抗原的疫苗，是业内最寄予厚望的研究方向，咚咚此前已经做过介绍，欢迎大家复习：具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法
利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原，来制备癌症疫苗，目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司，正在加紧研发，小规模临床试验数据，也挺鼓舞人心。不过，这个思路有两个致命的弱点：
首先，每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样，每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”，这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出，从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用；其次，一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞，并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变，假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗，且全部都有效，那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭，而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀，继续生长繁殖起来，最终导致治疗失败、疾病进展。
因此，最理想的癌症疫苗，应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原，来进行设计。
近期，一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗，就有类似的特点，并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据，成功登顶《自然》杂志，引起了业界的轰动。下面，给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。
IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变，携带该突变的患者相比于野生型的患者，恶性程度更高、治疗难度更大。
截至目前，已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病，在欧美成功上市。但是迄今为止，尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此，一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗，这是一款肽段疫苗，皮下注射即可，使用方便。
高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗，通常而言中位生存期在2-3年左右，一旦疾病复发，就很难根治。这项临床试验，招募的是经历了标准治疗（手术+放化疗）的高级别胶质瘤患者，在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射（当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝，可以提前终止）。

一共32名患者入组，并接受了至少1剂疫苗注射，中位随访4年，该临床试验的结果正式揭晓：
首先，该疫苗安全性非常好，绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应，只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。
其次，该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应，未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发，全组病人3年生存率高达84%，远比历史对照高。

第三，该研究组还观察到了一个特殊的现象，那就是较高比例的患者，尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者，中间出现了疾病假进展（影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化，结果经过随访后又自动缩小、消失；其中有1例患者做了手术切除，结果发现里面压根没有癌细胞，都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞）。
以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像，这两例患者未经特殊治疗，后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了，且截至目前依然疾病稳定。

从上述初步结果看，IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看，这款疫苗有3大亮点：
首先，该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应，不受MHC分型的限制；其次，该疫苗激活的免疫反应，从后续的患者生存数据上推测，很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用，从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照；最后，该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导，这一点不同于其他癌症疫苗，具有自己的优势。
参考文献：
[1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24. doi: 10.1038/s41586-021-03363-z
[2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.NatMed 2021 Mar;27(3):515-525. doi:10.1038/s41591-020-01206-4