乳腺癌神药CDK4/6：辉瑞3年好日子到头，礼来、齐鲁制药内外夹击

这是健识研报04号

文 | 张铃 编 | 锦瑟

白菜价的时代还有多远？

2019年北京深秋的一天，医保谈判现场大门外，很多人在冷风中探头张望着。下午四点，两名辉瑞的药企代表走了出来，脸上挂着笑容，其中一个朝着人群比了一个“V”的手势。

这天是11月13日，医保谈判的第三天。辉瑞有包括乳腺癌重磅药物“爱博新”在内的三款药物进行谈判。两位代表的兴奋状态，和那些一走出大门就跟同事抱怨“一个都不能答应！我们接受不了”的跨国药企代表们截然不同。

半个月后结果出炉，让人大失所望：“爱博新”没有进医保！

第二年，“爱博新”还是没有进医保。

辉瑞有理由傲娇。“爱博新”是一款CDK4/6抑制剂，用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，2015年在美国上市，2018年通过快速审批通道在中国上市。上市以来，“爱博新”长期独占全球CDK4/6抑制剂的市场，可以说没有对手。

辉瑞选择连续两次不进价格谈判，不少患者只能企盼下一次国谈。因为“爱博新”的价格相当高：月治疗费用在3万元左右，即使算上慈善赠药，月治疗费用也高达1.7万元左右。

让人诧异的是，2021年年初，辉瑞“做了一个违背惯例的决定”：主动下调了“爱博新”的价格，月治疗费用从29799元降至13667元，降价幅度为54%。

薄了国家医保局的面子，辉瑞却无法忽视来自市场的挑战：2020年底的CDK4/6抑制剂市场已经远远不是2018年可比，独孤求败的时代过去了，腹背受敌的群雄逐鹿时代来了。

CDK4/6靶点风云

独孤求败是怎样炼成的？

CDK全称叫做“细胞周期蛋白依赖激酶”，2001年，哈特韦尔、纳斯和亨特三位科学家因为发现了CDK，获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

癌细胞也是细胞，只不过能不断分裂复制，即“细胞周期失调”。控制细胞从静止期到生长增殖期，需要有一些特定蛋白质，也就是周期蛋白。而周期蛋白要想发挥作用，需要CDK与之结合。

目前科学家至少发现了11种CDK，其中癌细胞分裂最关键的一步，所需的CDK是4号和6号。抑制这两种激酶，等于卡住了癌细胞复制所需的原料，自然也就能控制肿瘤生长。

辉瑞是最早在CDK4/6上进行研究的企业之一。目前全球能检索到的与“爱博新”有关的专利，最早是在2003年。2004年，辉瑞就在中国申请爱博新化合物的基础专利，开始CDK4/6靶点的在华布局。

2007年的一天，加州大学研究员芬恩和同事发现，研发管线中的“爱博新”对乳腺癌细胞、尤其是ER+癌细胞有良好的活性，从此开始了这款药物针对乳腺癌的临床研究。

乳腺癌是全球第一大癌。据世界卫生组织统计，2020年，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了第二大癌症——肺癌的220万例。在中国，2020年42万例的乳腺癌新发病例占据了女性新发癌症病例数的五分之一，位居女性高发癌症首位。2020年有12万女性因乳腺癌死亡。

理论上说，HR+型乳腺癌可以通过使用氟维司群、阿那曲唑等药物进行内分泌治疗，但容易出现耐药现象。

如果用CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合进行，情况就会大为改善。辉瑞曾对外公开数据，对比传统治疗方案，“爱博新”可将患者无进展生存时间由14.5个月延长至27.6个月，死亡风险降低48%。

可以说，CDK4/6抑制剂的确改变了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结局，可以有效克服或延迟内分泌抵抗的出现，为患者争取更长的生存时间。

HR+型（即ER和/或PR+）乳腺癌占所有乳腺癌中的三分之二左右，因此“爱博新”面对的潜在患者群体十分庞大。辉瑞开发全球首个CDK4/6抑制剂，的确是一步好棋。

• 2013年，“爱博新”被FDA核准为治疗晚期乳腺癌的突破性新药；
• 2015年，FDA以快速审批程序批准“爱博新”上市，用于治疗晚期乳腺癌；
• 2018年，“爱博新”在中国被列入《第一批临床急需境外新药》；
• 2018年7月31日，“爱博新”通过加速审批，获得中国国家药监局批准上市。

在2018年进入中国之前，辉瑞已经用三年时间，将“爱博新”卖到了全球86个国家。但是，CDK4/6靶点的研究并非辉瑞的专利，其他制药企业也在积极跟上。

礼来、诺华加入赛道

一超多强格局初成

就在辉瑞积极推进“爱博新”面世的日子，另外两家制药巨头诺华和礼来先后看中了这个潜在的热门靶点。

2017年3月，诺华的瑞博西林成为第二款经FDA批准上市的CDK4/6抑制剂，商品名为“Kisqali”。

和“爱博新”一样，“瑞博西林”也被FDA认定为突破性疗法。2017年6月，“瑞博西林”在欧盟获批，在28个成员国上市，联合芳香化酶抑制剂，用于绝经后女性激素局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

紧接着，2017年9月，礼来的“唯择”成为第三款经FDA批准上市的CDK4/6抑制剂，并在上市后的第三年2019年销量反超诺华同款产品。“唯择”可用于治疗化疗/荷尔蒙疗法后转移患者，也可与氟维司群联合用于荷尔蒙疗法后进展患者。

在毒副作用方面，辉瑞、礼来、诺华的三款药比较类似，多为靶向相关毒性，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等，几乎没有严重不良反应。

不过在2019年9月，FDA警示“爱博新”、“瑞博西林”和“唯择”，认为其可能导致罕见但严重的肺部炎症。此后，所有CDK4/6抑制剂的处方信息和患者包装插页上，都必须写上此类风险的警示信息。

进入2021年2月，全球第四款CDK4/6抑制剂、G1 Therapeutics公司开发的“Cosela”也获得了FDA批准，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制，成为首个用于化疗的骨髓保护剂。

G1公司将CDK4/6抑制剂用于骨髓保护，可以说相当机智。在几家跨国制药巨头的战场上，G1要正面瞄准乳腺癌会平添很多难度。初次亮相后，G1也在计划推出自家的第二款CDK4/6抑制剂“Lerociclib”。

2020年6月和8月，G1公司先后与嘉和生物、先声药业签署独家许可协议，嘉和生物在亚太地区（日本除外）获得了“lerociclib”的开发和商业化权益，先声药业获得了“Cosela”在大中华地区的开发和商业化权益。

至此，研制出CDK4/6抑制剂的跨国药企达到四家，真正进入了一超多强的时代。

CDK4/6市场风云

辉瑞依然占据主流

被两个强大的对手先后攻破防线后，辉瑞竟不太着急。

毕竟在包括中国在内的一些重要市场，诺华和礼来暂时还没能“登堂入室”，辉瑞还没遇到太大的威胁。即使在全球范围来看，辉瑞的表现也非常出色。礼来、诺华上市时间稍晚，抢占市场需要时间。因此“爱博新”的销量增速惊人，一步步成长为“超级重磅炸弹”。

2015甫一上市，“爱博新”就卖了7.23亿美元；2016年，“爱博新”销量翻了三倍左右，突破了20亿美元大关；2017年，“爱博新”越过30亿美元门槛；2018年，“爱博新”卖了超过40亿。

2019年，全球CDK4/6抑制剂销售额高达60.21亿美元，其中“爱博新”卖了49.61亿美元，占据八成以上的CDK4/6抑制剂市场份额。

要知道，2019年辉瑞的总营收已经在下滑，全年收入517亿美元，同比下降4%。“爱博新”几乎占据辉瑞营业额的10%，而且销售收入同比增长超过20%。

2020年，全球CDK4/6抑制剂销售额继续高涨，达到69.92亿美元，“爱博新”卖了53.92亿美元，市场份额略有缩减，但仍然有77%左右。

缩减的市场份额，来自于礼来和诺华的加速冲刺。2020年，诺华的瑞博西利从上一年的4.8亿美元销售额跃升至6.87亿美元，增幅为45%；礼来则从5.8亿美元销售额，跃升至9.13亿美元，增幅为57%，成为礼来业绩增长的主要驱动药物之一。

不过在中国，辉瑞没有对手：礼来的“唯择”要到2020年底才获批，诺华的同靶点药物还没获批，本土仿制药和原研药也还没实际的影子，“爱博新”独树一帜，被业内认为是辉瑞在中国的王牌产品。

根据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，“爱博新”的全球销售额将在2024年达到91.28亿美元，在肿瘤药物销售中位列前五。届时，加上其他的几款竞品，CDK4/ 6抑制剂突破百亿美元市场大关，是非常乐观的。

礼来、齐鲁制药内外夹击

辉瑞还有多久的好日子？

但是，辉瑞的好日子没过多久。

就在2019年“爱博新”与医保目录失之交臂的时候，有业内人士撰文预测，想让“爱博新”降价，需要三个外力：国产仿制药上市；“爱博新”纳入集采谈判；辉瑞感受到市场竞争，主动降价以压缩竞争者利润。

这个预测在一年后变成了现实。2020年12月，齐鲁制药的首仿药哌柏西利胶囊获批上市，适应症为一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。另外，齐鲁制药的仿制药也已在美国获得临时性批准，将于药品专利期到期后正式在美国上市。

同一个月，礼来的“唯择”也进入了中国市场，成为中国第2家批准上市的CDK4/6产品，用于HR+HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。除了晚期乳腺癌，“唯择”在中国进行临床试验的适应症还包括早期乳腺癌和非小细胞肺癌。

辉瑞随后便选择大幅调低“爱博新”的价格。业内人士普遍认为，让一贯傲娇的辉瑞，选择自降身价的原因，正与两家药企的“夹击”有关。

事实上，这两家药企一前一后，一内一外，给辉瑞带来的压力是不一样的。“爱博新”专利将在2023年到期，距今还有两年时间。齐鲁制药的仿制药目前还不能上市卖钱的，但礼来却是的的确确的威胁。

在国际市场上，辉瑞也是担心礼来。就在辉瑞在两项早期乳腺癌中接连失利的时候，礼来开始发力，向“爱博新”发起攻势。2020年，“唯择”的全球销售额达到9.13亿美元，增长57%。

“唯择”在一线治疗和二线治疗同时获批，一线治疗为“与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗”，二线治疗为“与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者”。

相比“爱博新”，“唯择”能够用于早期乳腺癌患者，同是进口原研药，有业内人士甚至认为，“唯择”在降低早期乳腺癌复发风险方面的良好表现，“爱博新”处于相对劣势。

2021年3月，“唯择”在中国正式面市。礼来必然会在市场推广上发力，预计2021上半年会向全国的公立医院铺货。虽然辉瑞有稳固的使用群体，但若礼来将价格放低，辉瑞就不免被动。

诺华进入中国也是迟早的事。2019年11月18日，诺华就在中国提交了CDK4/ 6抑制剂瑞博西林的上市申请。

对手剑拔弩张，辉瑞在降价之外，还让“爱博新”登陆了各大电商平台和零售市场。这种前卫的做法表明，辉瑞希望赶在竞品上市、形成势力之前，提前扩大市场覆盖量。

2016年6月，时任辉瑞中国区总裁吴晓滨曾公开表示：“如果有降价空间，辉瑞中国一定会降，但是不希望在医药产业打价格战。”辉瑞不是不降价，只是挨到最后一刻才不得不降价。

CDK4/6靶点竞逐赛

一大堆中国对手在磨刀

据健识局统计，目前，全球至少有20款在研CDK4/6抑制剂。中国药企已经涌入了超过十家，包括恒瑞的SHR6390、轩竹医药的吡罗西尼、益方生物的D-0216、贝达的BPI-16350、正大天晴的TQB3616等。

辉瑞也是不能再等了，因为埋头“练功”的药企多如过江之鲫，CDK4/6抑制剂竞争早已进入了白热化。

统计显示，国内在研项目中，至少有4款改造自“爱博新”，2款改造自“瑞博西林”，4款改造自“唯择”。

在研发进展上，本土创新药企领头羊恒瑞跑得最快，已到临床3期，适应症为联合内分泌治疗在 HR-、HER2+女性乳腺癌的辅助治疗，以及黑色素瘤、晚期实体瘤。

2020年12月，恒瑞公告显示，SHR6390 III期临床主要研究终点达到方案预设的优效标准，适应症为联合氟维司群治疗HR+/HER2-经内分泌治疗后疾病进展局部晚期或晚期乳腺癌。

除了恒瑞以外，其他各家的CDK4/6抑制剂还处于I期临床阶段，看起来距离上市还有一段不短的路要走。

不过，在未来，CDK4/6抑制剂还有一些等待解决的问题：

除了原研，还有仿制。2020年，仿制“爱博新”的国内药企就超过了19 家，包括先声药业、齐鲁制药、奥赛康、豪森药业、科伦药业、正大天晴、山香药业等企业, 大多数已完成BE试验。

其中，豪森药业和先声药业的仿制药上市申请已获CDE受理，齐鲁制药的仿制药更是已在不久前获批上市。

业内普遍认为，“爱博新”和“唯择”之后，诺华的“瑞博西林”和恒瑞的相关药物，将会成为第三、第四款在中国上市的药物。

进入2021年，带头大哥辉瑞已经降价了，其他各家将会如何呢？CDK4/6抑制剂会迎来白菜价的时代吗？每年，都有数百万新增的乳腺癌患者，在用生命等待答案。

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两周后，敬请期待健识研报05号