水凝胶：mRNA疫苗递送新方案，活性至少30天可持久预防癌症丨独家专访纳米学者

mRNA 疫苗风头正盛。过去一年里，Moderna 和 BioNtech 等制药大厂先后开发出 mRNA 新冠疫苗。在此热潮下，mRNA 疫苗也冲进了《麻省理工科技评论》2021 年 “十大突破性技术” 。但早在 mRNA 新冠疫苗之前，mRNA 癌症疫苗就是各大制药公司研发的热点。当下，热门的 mRNA 疫苗递送载体是脂质纳米颗粒（LNP），这种载体虽然递送效率高，但面临着稳定性方面的问题，容易降解、半衰期短。这意味着癌症患者需要接受多次注射，这在免疫上可能会产生副作用。就在近日，国家纳米科学中心研究员王海和聂广军团队开发了一种由纳米材料制成的水凝胶，能够递送 mRNA 疫苗以及免疫佐剂，论文中表示，经水凝胶递送到黑色素瘤小鼠体内后，mRNA 疫苗能够在体内保持 30 天的活性，有效防止了肿瘤的生长和转移。一般情况下，mRNA 疫苗在体内留存时间为 1-2 天。这一成果也发表在美国化学会旗下期刊Nano Letters上。对此，生辉联系到了国家纳米中心研究员王海，就他们的研究成果进行了交流。自 2019 年 3 月加入国家纳米科学中心以来，王海一直致力于微纳生物材料的医学应用。王海告诉生辉，“从已经报道的文章中可以看到，mRNA 疫苗的治疗效果非常好，但是递送和稳定性还是两个难题，所以我们就围绕这两方面进行了一系列工作。”图 | 国家纳米科学中心研究员王海（来源：受访人提供）缓慢释放，长效免疫2013 年，肿瘤免疫疗法被Science评为 “十大科技突破” 之首。这引发了学术界和产业界对其的广泛关注，王海就是其中的一波科学家。“肿瘤免疫疗法和纳米颗粒都被用于疾病治疗，而且它们的治疗效果不可思议，所以我们开始偏向肿瘤免疫方向”，王海告诉生辉。作为一名专注于材料科学的科研人员，王海课题组主要做组织工程方面的应用，利用水凝胶保护细胞。在进行了一系列的调研后，王海选择了 RNA 疫苗，尤其是个体肿瘤疫苗这一方向。“我们开始把水凝胶保护细胞这方面的成果和 RNA 疫苗结合起来，希望通过材料的角度，能够解决当下 RNA 疫苗面临的一些难点”。围绕 RNA 疫苗的递送和 RNA 疫苗的长效稳定性，王海团队展开了工作，他们将氧化石墨烯（RO）、低分子量聚乙烯亚胺（LPEI）、佐剂以及 mRNA 疫苗结合在一起形成了可变形的水凝胶。氧化石墨烯具有表面积大的特点，可以有效载药，而聚乙烯亚胺则能够结合 mRNA 进行翻译。将水凝胶注射到皮下，就可以观察其缓慢释放纳米颗粒的过程。王海解释道，“我们设计的水凝胶的表面不稳定，它会逐渐形成一些携带疫苗和佐剂的纳米颗粒，纳米颗粒可以通过淋巴系统到达淋巴结，将 mRNA 递送到免疫细胞，诱发细胞免疫和体液免疫”。水凝胶可以至少在 30 天之内稳定的释放携带疫苗（包括 mRNA 和佐剂）的纳米颗粒。图 | 水凝胶递送 mRNA 疫苗及佐剂进入体内引发免疫（来源：该论文）回想起研究开发过程，王海认为选择合适的纳米材料是最难的。水凝胶有很多种，单纯用水凝胶稳定 RNA 并不难，但如果把传统的水凝胶打到皮下，它并不会释放纳米颗粒，只是将 RNA 释放出去，而 RNA 本身很难进入细胞。“我们要做的不仅是保护 RNA，还要将其递送到免疫细胞，并且需要在免疫细胞中帮助 RNA 从溶酶体中逃逸，再编码肿瘤抗原。”基于这一复杂的过程，王海及团队通过各种尝试，不同的材料组合，最终选择了氧化石墨烯（RO）和低分子量聚乙烯亚胺。“这的确在一定程度上满足了我们最开始的设计，不仅能够保护 RNA，还能够在体内持续刺激免疫系统。”值得注意的是，目前这两种材料并未被批准用于临床，因此，王海计划寻找已经在临床批准的材料代替这两种材料。多家投资机构伸出橄榄枝当下，mRNA 技术应用领域主要包括传染病和癌症。CureVac、BioNTech 和 Moderna 是 mRNA 领域的三大巨头，这三家公司的研发管线已经占据了 mRNA 疗法里所有研发管线的绝大部分。2018 年以前，Moderna 在没有产品的情况下创造了美股史上最大生物科技公司 IPO 记录，BioNTech 也在 IPO 前拿下近 7 亿美元的融资。
它们均采用脂质纳米颗粒（LNP）递送。王海告诉生辉，“LNP 或者是其它纳米颗粒递送 mRNA 疫苗，在体内的滞留期只有一两天，如果需要治疗肿瘤，在临床上往往需要多次注射，这在免疫上可能会产生副作用。所以，我们需要一个能够稳定递送的体系，而水凝胶正好能达到这一目的，其在体外的递送效率能够达到 80-90%。”在王海看来，mRNA 疫苗还处于早期阶段，尽管 Moderna 和 BioNtech 都有自己的癌症疫苗，但是临床效果并不理想，面临着一些问题。但随着生物信息学的发展，从突变信息中鉴定肿瘤抗原已经发展的很成熟，所以现在最关键的问题是如何将肿瘤抗原高效呈递到免疫细胞。“国家纳米科学中心主要在做载体这方面，能够提供一个高性能，安全性良好的载体，能够有机会服务临床是我们的目标”，王海说道。据王海透漏，研究成果刊发后，众多投资人都很感兴趣。“我觉得这样很好，能够和投资人交流，理解他们的需求，同时也对我们的科研方向有一个反馈，但是进入临床和产业化还是有一定的困难，因为大家对这两种材料的长期毒性还不是完全的了解。”“未来，产业化肯定是我们的目标，但现在还需要在材料方面继续改进，肯定还有许多工作需要完成”。王海表示会花大量精力尝试临床上已经批准的材料来代替这两种材料，以达到相同的目的。-End-【往期】李开复丨梁颕宇丨AI新药发现已“从0到1”更多业内新知和专业观点，下载70%的生命科学人都在用的生辉App即刻体验！