「治愈」癌症需百万，中国首个 CAR-T 药物或将上市
如果一款新药可能「治愈」也可能「杀死」一名无药可用的癌症患者，且费用超过 100 万元，个人和国家要怎么选择？中国将很快面临这样的问题。
李雄身体内的癌细胞已经消失 15 个月了。2018 年 11 月，32 岁的他被确诊为弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者。这是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种亚型，属于恶性肿瘤。
确诊之后，李雄经过了前后总计8次的一线和二线治疗方案，但肿瘤细胞仍在增长。「身体状态还好，心里有点焦虑，因为又一次不顺。」
李雄重获新生是因为参加一种名为 CAR-T 的新型癌症药物临床试验。他入组的临床试验由复星凯特发起。
这家合资药企中的美国药企凯特（Kite），在2017年获得美国药品监督管理局批准，上市了全球第一个 CAR-T 药物。李雄作为受试者使用的是同一款药物。
2019 年 7 月 28 日，李雄正式住院，完成了一次性注射。
简单来说，CAR-T 药物是指经过工程改造后具备识别和杀死癌细胞能力的 T 细胞。
2020 年 2 月，复星凯特为该药物提交上市申请并获得国家药品监督管理局受理。3 月，该项上市申请被纳入优先审评审批通道。一切顺利而又迅速。外界一度认为，国内将在 2021 年开年迎来首个 CAR-T 细胞药物上市。
丁香园 Insight 数据库显示，2021 年 1 月 12 日，复星凯特的上市申请进入行政审批阶段。一般情况下，进入到这一环节就意味着相应药品即将获批。
国内进入临床阶段的 CAR-T 药物进展
制图：徐勤兰
据「偶尔治愈」了解，企业一方原本已经开始了产品上市前的预热和造势准备，预计启动的时间就在今年 2 月。
但意外出现，复星凯特被要求补充资料。这意味着上市必然延后。截至目前，复星凯特补充资料后的上市申请仍处在等待审评的状态。
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑锋说：「这说明药监非常慎重地对待任何一个治疗药物的批准。因为这个药物虽然国际上已经批准，但是在中国，是史无前例的。」
「偶尔治愈」从可靠人士处获悉，药监部门对于 CAR-T 细胞药物「态度宽容但谨慎」。
丁香园 Insight 数据库显示，另外一家提交了 CAR-T 细胞药物上市申请的合资药企药明巨诺，现在正处在临床现场核查阶段。国内目前处在临床阶段的 CAR-T 细胞药物有将近 30 个。
有望治愈
常规一线方案治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤，只能治愈约一半的患者。剩下一半只能继续做化疗和准备自体干细胞移植，但也只有 25% 左右的患者能走此路，再剩下的则没有其他有效方法可以治疗。
国内知名淋巴瘤患者组织淋巴瘤之家负责人顾洪飞说：「这部分的病人现在就指望 CAR-T 了。」
患者最期待的药物中，CAR-T 排名第一
图源：2019 中国淋巴瘤患者生存状况白皮书
李雄就是通过淋巴瘤之家加入到复星凯特的临床试验中。除了他以外，还有另外两名经历多次治疗失败的患者。
但他们并没有像李雄这般幸运，最后都复发了。「我印象里有一个情况不好，（另外一个）估计人都不在了。」该组织 CAR-T 项目负责人告诉「偶尔治愈」。
为获得安全性和有效性数据，复星凯特在国内开展了一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验。目标人群是18~65岁复发难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和转化的滤泡性淋巴瘤。一般而言，桥接临床试验的主要关注点在于是否存在人种差异。
关于此次桥接试验的数据结果，「偶尔治愈」经过多方了解获悉，复星凯特的 CAR-T 细胞药物在中国患者身上的疗效和安全性与美国一致。
复星凯特的药物在国内还处在审评阶段，相应数据还未公布。但在 2020 年底，凯特公司在美国血液年会上公布了这款 CAR-T 细胞药物的四年随访数据，可以为国内提供参照。
还未输入人体之前的CAR-T细胞药物
数据显示，经过一次性注射之后，101 名复发难治型大B细胞淋巴瘤患者的 4 年整体生存率为 44%，实现完全缓解的中位时间为不到两个月。
据周剑峰介绍，现在评价淋巴瘤治疗效果主要看患者在 3 个月和 6 个月的节点上，是否达到完全缓解。
完全缓解一般是指检测不到肿瘤细胞，这意味着患者可能获得长期生存。「这些在 3 个月或者是 6 个月获得完全缓解的病人，其中 80% 以上的病人多获得了长期生存。」
而三线甚至移植以后复发的大 B 细胞淋巴瘤患者，完全缓解率只有百分之十几，基本生存时间大概为 6 个多月。周剑峰评价说：「这个四年随访数据是非常 impressive（令人印象深刻）的，非常好的一个数据。」
周剑峰指出，绝大部分的病人如果过了四五年依然是完全缓解的状态，就可以认为这样的病人被临床治愈了。
风险几何
凯特这款 CAR-T 细胞药物在美国获批的同时，也被打上了黑框警告，提醒医护人员警惕患者出现细胞因子风暴和神经毒性等严重不良反应风险。
凯特的 CAR-T 药物说明书显示，94% 的患者出现细胞因子风暴，13% 出现 3 级以上严重现象；87% 的患者出现神经毒性反应，31% 出现 3 级以上严重现象。
其中，细胞因子风暴是指人体内发生过度免疫反应，会引发全身炎症，造成多器官衰竭乃至死亡。
在美国，凯特为自己的 CAR-T 药物划定了允许使用的机构清单。清单上的医院和医生都具备处理不良反应的能力和经验。
一位不愿具名的国内著名血液肿瘤专家对「偶尔治愈」说：「做 CAR-T 一定要在大的、有医疗护理成熟经验的中心做，千万不要到没有相应经验的地方。」
国内淋巴瘤患者就诊分布
图源：2019 中国淋巴瘤患者生存状况白皮书
据其介绍，有经验的医院和医生，会密切监测患者的各项指标，一方面靠经验，一方面靠化验。「我们才能够更好地预测因子风暴。这样才能病人获益最大，损伤最小。」
在降低 CAR-T 风险方面，该专家指出，除了操作的医生和护理团队需要非常有经验以外，选择患者接受 CAR-T 治疗的时间窗口也非常重要。
「不是所有的病人都适合用 CAR-T ，要把握好时机。」如果这两方面都能做到， CAR-T 的致死率不会比想象中高。
「治疗一个疾病是有一定窗口期的。不能让最后一天的病人去尝试这样的方法。这是不正确的。复发难治不是指终末期，这是两个概念。复发难治是指难，不是指到最后这种极度晚期消耗的病人。」该专家说。
据悉，在中国，复星凯特也将参照美国做法，分批开放其 CAR-T 的使用范围。北上广深一线城市的三甲医院血液科大约能覆盖 60% - 80% 的复发难治性大 B 细胞淋巴瘤患者。
贝赛尔特及生进生物（苏州）有限公司创始人、首席科学家许中伟对「偶尔治愈」表示， CAR-T 疗效差异显著的一个重要因素就是患者自身细胞质量的差异。
「每个病人的状况不一样，比如年龄、病情，尤其是放疗、化疗的状态不一样。这些会直接影响到细胞的质量。这也是为什么说免疫治疗都是个性化治疗。」
许中伟是宾夕法尼亚大学原高级研究员，现兼任北京大学免疫学系客座教授。在国内外从事 CAR-T 研究近 30 年的他认为：「每个患者都想追求打一针就好了的这种结果，但其实是很难的。现在对 CAR-T 要求过高了。没有用就不行本身这个理念就是不对的。」
定价或超百万
国内首个 CAR-T 药物会如何定价是目前最受关注的另一个方面。凯特的这一款细胞药物在美国的定价是 37.3 万美元。有关中国的定价，「偶尔治愈」多方了解后获悉，复星凯特的产品定价会在百万元级别。
一位知情人士说：「他们的目标价应该是 100 万元到 120 万元之间。实际上仍然是高于中国人接受标准的。但是复星凯特也没办法。他们把美国的引进来，按照原来的生产工艺等等，成本就相当高。」
顾洪飞说：「我觉得定价应该是不会便宜的，绝大部分的患者肯定负担不起。所以支付这一块要重点解决。」现在大量的患者只能通过参加临床实验的方式用上 CAR-T 药物，「毕竟后面还有好几个 CAR-T 都在做」。
这是目前国内患者能够用上 CAR-T 药物的唯一选择。但在国内，最后会以药物身份注册申报的高昂临床试验成本都将计算在后续的上市定价当中。
不同亚型淋巴瘤患者花费及自付比例
图源：2019 中国淋巴瘤患者生存状况白皮书
另一位国内知名血液肿瘤专家告诉「偶尔治愈」，国内以药物身份注册申报的 CAR-T 临床试验中，整个试验完成，企业需要为每名受试者支付的成本在 150 万元左右。「所以入组标准都很严格，做的人数也是有限的。」
这位专家说：「国家规定复星凯特要做4期临床，就是上市后随访。到我们医院过伦理审查，我们问能不能给随访的病人免费。但他们说一个病人一个药就得 100 多万，就为了收集数据，这是不可能的。」
对于定价百万，在周剑峰看来，因为 CAR-T 在国内才刚刚开始，所以也可以理解，但这也是复发难治型大 B 细胞淋巴瘤患者一直在面临的困境。
一些单克隆抗体药物，有的一支就要将近 4 万元，且需要每天一支，一个疗程的费用就高达 150 万元；有的虽然间隔时间长一些，但一只就要 10 万元。「他们的中位数生存大概就是六点几个月。而且普通患者没有经济实力去接受这么贵的治疗。」
不同治疗阶段淋巴瘤患者平均花费及自付比例
图源：2019 中国淋巴瘤患者生存状况白皮书
周剑峰说：「我希望在中国，CAR-T 能真正进入商业化，这样中国才能真正开始细胞治疗的时代。其他都是练兵。未来 3 到 5 年，中国会迎来更多 CAR-T 产品上市，今年就一定会有，我们很快就能看到。」
据许中伟介绍，现阶段细胞治疗从研发到生产再到运输等方面的总体成本要比单抗药物高很多，但随着工艺的改进，成本应该会越来越低。
在他看来，未来三到五年内，随着 CAR-T 生产工艺的技术改进和生产成本的降低，相应产品价格会有明显的下降。
从之前的多次治疗失败到现在完全缓解，当被问及最难过和最高兴的时刻时，李雄告诉「偶尔治愈」：「最难过是确诊的时候，因为自己平时身体很好，没想到会生这个病。最高兴就是完全缓解的时候，至少这个病还是有治愈的可能的。」
「人生规划上的变化，就是工作上不再执着于升职加薪了。对于事物也不再是那么执着，宽容对待吧。不必强求，过好每一天。」李雄说。
为保护受访者隐私，李雄为化名。