世界癌症日｜2020 年胰腺癌研究进展回顾

全球胰腺癌总体发病率和死亡率逐年攀升。作为「癌中之王」，胰腺癌早期诊断率仅 5%，5 年生存率仍不足 10%。

现有胰腺癌治疗方案存在诸多未满足的需求，手术切除率低且手术切除后生存率不佳；吉西他滨单药一线治疗生存改善不明显，FOLFIRINOX 治疗方案仅对合并症少、年龄＜65 岁、体能状态良好的部分患者有益；二线治疗率低，一线治疗进展后仅 43% 的患者接受二线治疗。

胰腺癌的致密间质及其肿瘤微环境，是药物治疗效果差的重要原因，该环境为癌细胞营造了足够的缺氧环境，便于肿瘤侵犯与转移。

80% 的肿瘤供血血管被厚层的周细胞包裹，阻碍药物在瘤体内沉积，导致治疗失败。虽然胰腺癌的肿瘤微环境将治疗药物「拒之瘤外」，但却未能阻挡科学家们在胰腺癌治疗领域前行的脚步。现将 2020 年国内外各项研究的突破与进展进行回顾，以飨读者！

化疗研究进展转移性胰腺癌（mPC）二线化疗：脂质体伊立替康成为焦点，亚洲人群获益更多纳米脂质体伊立替康（nal-IRI）突破瘤体屏障，成就 NAPOLI-1 研究的出色成果 NAPOLI-1 是首个探索脂质体伊立替康用于一线治疗后进展的胰腺癌患者的全球性Ⅲ期研究，该研究在全球 14 个国家、76 个中心开展非盲、随机、III 期临床试验，旨在探索脂质体伊立替康单药或联合 5-氟尿嘧啶+亚叶酸（nal-IRI+5-FU/LV）治疗既往基于吉西他滨（GEM）化疗方案失败的转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。主要终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、糖类抗原 199（CA199）应答率和安全性等。结果显示，与 5-FU/LV 方案相比，脂质体伊立替康联合方案 ORR 提高 15%，CA199 应答率提高 20%，中位 OS 时间延长 1.9 个月（HR = 0.67；95%CI：0.49-0.92；P = 0.012），且 PFS 获得双倍延长（3.1 个月∶1.5 个月；HR = 0.56；95%CI：0.41-0.75；P = 0.0001）。经过 1 年随访，脂质体伊立替康联合方案使 mPC 患者 OS 率提高 10%。NAPOLI-Asia 研究中的亚洲亚组分析显示，中位 OS 时间延长 5.2 个月（8.9 个月∶3.7 个月；HR = 0.51；95%CI：0.28-0.93；P = 0.025），中位 PFS 时间延长 2.6 个月（4.0 个月∶1.4 个月；HR = 0.48；95%CI：0.27-0.85；P = 0.011）。此外，脂质体伊立替康联合方案安全性可耐受，最常见的 ≥ 3 级不良事件如中性粒细胞减少等骨髓抑制症状及腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，均为细胞毒化疗药物可预见的常见不良反应。
真实世界研究进一步印证了 NAPOLI-1 的研究结果Markus Kieler 等回顾了 2011-2017 年期间晚期胰腺癌患者不同的一/二线化疗方案真实世界研究，以寻找患者生存获益最佳的系统性化疗方案。结果显示，在所有二线治疗方案中，脂质体伊立替康联合方案使用率最高，达 30%。随着新的二线方案的应用，患者的生存期明显延长，其中以 AG 方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇；GEM+nab-P）为一线治疗，脂质体伊立替康（nal-IRI）联合方案为二线治疗，患者中位 OS 时间可达到 14.27 个月，总 OS 时间超过 35 个月，对比一线 FOLFIRINOX+二线 AG 方案和一线 AG+二线 FOLFOX 方案具有优势。因此，基于 NAPOLI-1 研究和真实世界研究证据对脂质体伊立替康联合方案的支持，脂质体伊立替康联合方案作为转移性胰腺癌二线治疗在《NCCN 临床实践指南：胰腺癌（2020.V1）》中获 I 类推荐。鉴于脂质体伊立替康联合方案在亚洲人群中的获益优势，《CSCO 胰腺癌诊疗指南 2020》也将脂质体伊立替康联合方案纳入转移性胰腺癌二线治疗方案（1A 类证据），并获 I 级专家推荐。此外，2020 年 ASCO 大会上，一项来自韩国的回顾性多中心观察研究对比了脂质体伊立替康联合方案和 FOLFIRINOX 二线治疗既往以 GEM 为一线方案失败后的 mPC 患者的疗效和耐受性。研究发现两种方案的 PFS 时间和 OS 时间无明显差异，总缓解率相近，两种方案疗效相当。但对于 >70 岁的患者，脂质体伊立替康联合方案的 PFS 时间和 OS 时间均显著优于 FOLFIRINOX 方案，且脂质体伊立替康联合方案的不良反应更小。mPC 一线化疗：AG 方案再受肯定，抗间质化疗新药尚需探索老年患者可从 AG 方案中获益，维持剂量强度尤其重要mPC 患者疾病进展迅速，生存质量差。目前最大型的 mPC 生存质量研究（QOLIXANE）显示患者生活质量恶化时间很短，仅 4 个月。AG 方案是治疗 mPC 的标准一线化疗药物，部分患者在治疗 3 个月和 6 个月后能改善或维持生活质量。老年患者是化疗的高危人群，对化疗药物耐受性差，生存结局不佳。如何能使老年患者从化疗方案中得到最大获益是临床中的难题。Jaime Feliu Batlle 等在不可切除的局部晚期或转移性老年 PC 患者（≥ 70 岁）中进行了一项开放性、单臂、多中心 II 期试验（BIBABRAX 研究），评估 AG 方案的疗效和安全性。结果显示，经 AG 方案治疗的老年患者 ORR 为 13.8%，临床获益率达 67.5%，中位 PFS 时间和 OS 时间分别为 7.2 个月和 9.2 个月。在 3-4 级毒性反应中，只有无力和中性粒细胞减少相对发生率较高（21.3%）。该研究支持 AG 方案在老年 mPC 患者中的使用。但在治疗过程中，临床医生需关注维持药物剂量的重要性。一项关于 AG 方案治疗老年 mPC 患者给药方式的研究，从每周期（28 天为一周期）第 1，8 和 15 天的传统给药方案（TDS）改变为每周期 2 次给药的改进给药方案（MDS），并比较分析了 TDS 和 MDS 方案的治疗时间（TOT）和 OS 时间的差异。结果发现，TDS 组比 MDS 组疗效更好（TOT：3.68 个月∶1.55 个月；P<0.0001；OS 时间：8.82 个月∶4.67 个月；P<0.001）。该研究提示当老年 mPC 患者接受 AG 方案治疗时，应维持剂量强度。
老药新用，AS 方案或可成为晚期胰腺癌患者的另外选择北京大学肿瘤医院沈琳教授和周军教授团队在近期一项 II 期临床研究中将 nab-P 与替吉奥胶囊（nab-P/S-1；AS）联用作为原发灶未切除晚期胰腺癌的一线治疗，并与 AG 方案的疗效和安全性进行对比。结果显示，AS 方案组具有较高的 ORR、原发灶 ORR、较长的 PFS 时间和更低的血液毒性，但未达到显著性差异，患者的生存情况还在进一步随访中。由此可见，AS 方案的有效性与 AG 方案类似，可以考虑在晚期化疗中替代 AG 方案使用。AS 方案组患者原发灶的 ORR 也相对较高，在新辅助化疗的临床研究/实践中也可以考虑使用 AS 方案，且从安全性角度，AS 方案有着更低的骨髓毒性和皮疹发生率。
PEGPH20：全新一线化疗药物，前景仍需探索PEGPH20 是一种重组人透明质酸酶，可降解肿瘤微环境内的透明质酸（HA）并重塑肿瘤间质。作为一种全新机制的抗癌药，其介导的 HA 降解可降低肿瘤间质的胶液压力，改善血管灌注，帮助药物更好地到达瘤体，是高 HA mPC 的抗癌治疗新途径。HALO 202 和 HALO 190-301 是两项对比 PAG 方案（PEGPH20+AG）与 AG 方案对转移性胰腺导管腺癌（PDAC）疗效的 II 期和 III 期临床研究。前期 II 期结果显示 PAG 方案可改善患者的 PFS（HR = 0.73；95%CI：0.53-1.00；P = 0.049），但 III 期研究却发现，PAG 与 AG 方案相比并不能改善患者的临床结局。另有一项 II 期研究（SWOG S1313）将 PEGPH20 联合 mFOLFIRINOX 作为一线方案与单用 mFOLFIRINOX 方案进行比较，发现患者并未从联合方案中获益，单用 mFOLFIRINOX 方案患者的生存结局更好（HR = 2.07；95%CI：1.28-3.34；P<0.01）。PEGPH20 是否可以作为转移性胰腺癌患者新的一线化疗药物以及如何与其他药物联用，仍需大量的临床研究进行探索。围术期化疗：新辅助治疗方案选择为关键，术后联合化疗改善预后新辅助治疗具有潜在优势，具体方案待深入探究新辅助化疗能否改善可切除胰腺癌患者术后生存尚存在争议。2020 ASCO 年会的两项研究即 ESPAC-5F 和 SWOG S1505 对该问题作出了解答。ESPAC-5F 研究将边界可切除胰腺癌患者随机分为 4 组，分别接受立即手术，或 2 个周期的 GEM+卡培他滨（GEMCAP）新辅助治疗，或 4 个周期的 FOLFIRINOX 新辅助治疗，或放疗联合 Cap 化疗（CRT），并在 4-6 周时重新进行分期，所有患者术后继续进行辅助治疗。研究随访时间为 12 个月，对比立即手术与新辅助 GEMCAP 或 FOLFIRINOX 或 CRT 的可行性和有效性差异。立即手术组的切除率为 62%，新辅助治疗组的切除率为 55%（P = 0.668），R0 切除率分别为 15% 和 23%（P = 0.721）。虽然 GEMCAP 和 FOLFIRINOX 未提高患者的手术切除率，但接受新辅助治疗组患者的 1 年 OS 率显著改善（77%∶40%；HR = 0.27；95%CI：0.13-0.55）。其中，FOLFIRINOX 的 1 年 OS 率高于 GEMCAP（84%∶79%），但前一方案的毒性较高。ESPAC-5F 研究提示新辅助化疗可改善边界可切除胰腺癌患者的术后生存，放疗方案的选择仍需探究。S1505 是一项 II 期随机临床试验，比较围术期（术前 12 周和术后 12 周）应用 mFOLFIRINOX 或 AG 方案化疗对胰腺癌患者预后的影响，以 2 年 OS 为主要研究终点。研究结果显示，mFOLFIRINOX 组患者的 2 年 OS 率为 41.6%（中位 OS 时间为 22.4 个月），AG 组为 48.8%（中位 OS 时间为 23.6 个月），与 40% 的先验阈值相比（P = 0.42；P = 0.12），2 组患者生存未见显著改善。接受新辅助化疗后 2 组患者的 R0 切除率均高达 85%。mFOLFIRINOX 和 AG 两种化疗方案未见显著差异，虽未进一步改善术后患者预后，但术前新辅助治疗可提高患者的手术切除率。
术后辅助化疗，联合方案显著提高可切除胰腺癌患者生存率APACT 和 ESPAC-4 是两项探讨可切除 PDAC 患者术后联合化疗方案的 III 期研究，均发现联合化疗方案相较于单药方案可显著提高 PDCA 患者的术后生存率。APACT 研究评估比较了 AG 方案与 GEM 单药治疗 PDAC 患者术后的疗效和安全性。结果显示，随访 4 年 AG 治疗组患者的中位 OS 时间为 41.8 个月，而 GEM 治疗组的中位 OS 时间为 37.7 个月（HR = 0.82；95%CI：0.687-0.973；P = 0.0232）。ESPAC-4 研究则比较了 GEMCAP 和 GEM 单药，联合方案组患者的中位 OS 时间为 27.7 个月，GEM 单药组的中位 OS 时间为 26 个月（HR = 0.84；95%CI：0.70-0.99；P = 0.049）。两项研究的结果均建议 PDAC 患者术后进行联合辅助化疗。对于不适合 ESPAC-4 方案的可切除 PDAC 患者，例如高龄体弱患者，可考虑使用改良的 GEMCAP 双周方案，接受每两周 1 次的 GEMCAP 辅助治疗，其中第 1-7 天接受 CAP。研究共纳入 35 例老年患者（中位年龄 79 岁）。结果显示，患者的中位 PFS 时间和 OS 时间分别为 8 个月和 22 个月，较 ESPAC-4 研究的中位 OS 时间缩短，但患者的局部复发率和转移率均降低（25%∶46%；60%∶83%）。靶向治疗奥拉帕利再现可喜结果，KARS 突变新靶点引关注靶向治疗发展迅速，在各瘤种中应用广泛。而对于胰腺癌，虽然真正有靶向治疗意义的药物还未出现，但该方面的研究仍在火热推进中，其中 POLO 研究备受瞩目。POLO 是第一个在 12 个国家开展基于分子标志物选择胰腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，BRCA 基因胚系突变（gBRACm）晚期胰腺癌患者接受铂类联合 GEM 的化疗方案并以奥拉帕利维持治疗。POLO 研究前期数据显示，采用奥拉帕利维持治疗患者的 ORR 为 23.1%，中位 PFS 时间为 7.4 个月，而安慰剂组仅为 3.8 个月，疾病进展风险或死亡风险降低 47%。此外，奥拉帕利组患者较安慰机组的 2 年 PFS 率提高了 2 倍（22%∶9%）。最新 POLO 研究还公布了患者生存质量的数据，结果显示奥拉帕利组（9.2 个月）相应的中位生活质量校正的 PFS 时间显著优于安慰剂组（5.6 个月；P = 0.02），而 TWiST（无疾病进展症状或毒性的持续时间）分析显示奥拉帕利组显著优于安慰剂组（10.7 个月∶6.9 个月，P = 0.04），提示奥拉帕利维持治疗可延长患者生存并改善其生活质量。在 2020 年 ASCO 会议上，POLO 研究团队进一步报告了患者的 gBRCAm 特征及其与疗效的关系。在不同国家、性别、种族和民族分成的亚组中，gBRCA2m 均比 gBRCA1m 更为普遍，移码突变是最常见的突变类型，占 gBRCA1m 的 69.6% 和 gBRCA2m 的 71.4%。更值得关注的是，不同 gBRCAm 组接受奥拉帕利维持治疗的 PFS 获益一致。POLO 研究开启了胰腺癌靶向治疗的新篇章，其他学者也在攻克该难题的道路上不断前进。Eileen M O'Reilly 等正在进行的 II 期临床研究（NCT01585805）以维利帕尼作为维持治疗方案，初步结果显示，三药联合（铂类+GEM+维利帕尼）并不能改善患者的生存结局，反而增加了患者 3-4 级血液学毒性。有学者发现，除了 BRAC 基因突变，KRAS 基因突变对胰腺癌患者预后和一线化疗药物应答也有重要影响。Andrew EH 等的研究显示，在不同 KRAS 类型的胰腺癌中，DDR 突变和 KRAS 野生型患者的 OS 获益趋势更优，DDR 突变肿瘤从基于 5-FU 化疗中的获益最大。而 KRAS G12R 突变的胰腺癌患者可从考比替尼+GEM 联合治疗方案中获益，CA199 下降率超过 50%，中位 PFS 时间达 6.0 个月。不同基因突变类型的胰腺癌具有不用的生存预后和治疗应答反应，明确胰腺癌分子病理类型可指导后期化疗与靶向治疗的选择，期待未来有更多相关的胰腺癌靶向治疗研究，为患者的治疗选择增加可能性。免疫治疗聚焦肿瘤微环境，寻求免疫治疗新突破随着对肿瘤微环境理解的深入，免疫治疗成为 21 世纪肿瘤治疗的新贵，尤其在恶性血液肿瘤、肺癌等领域取得了重大突破。免疫治疗也为胰腺癌的治疗提供了新的探索思路。炎症因子和肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的重要组成部分，部分细胞因子的上调可导致肿瘤进展加剧，帮助肿瘤逃逸。多项研究将该机制作为突破口，展开 II 期和 III 期研究。备受关注的 II 期临床研究（OPERA）探索了趋化因子 CXCL12 抑制剂 NOX-A12 联合帕博利珠单抗治疗微卫星稳定的转移性结直肠癌或胰腺癌患者的疗效和安全性。NOX-A12 是一种新型的 CXCL12 抑制剂，NOX-A12 与 CXCL12 结合，可阻止趋化因子与其受体 CXCR4 和 CXCR7 的结合，并通过中和锚定结构域阻断趋化 CXCL12 浓度梯度的形成。局部高浓度 CXCL12 可将免疫细胞从肿瘤微环境中排除，帮助免疫逃逸。本研究旨在了解 NOX-A12 是否可以通过抑制 CXCL12 以逆转肿瘤微环境的免疫豁免状态，从而拓宽检查点抑制剂对 mPC 和结直肠癌微卫星稳定群体的适用性。研究结果显示，10/20 例患者生存期长于 3 个月，其中 80% 患者生存期长于 24 周，60% 长于 36 周。多线治疗和快速进展的患者经过 NOX-A12 联合帕博利珠单抗治疗后，22% 的胰腺癌达到疾病稳定。虽然该研究样本量较小，但给 mPC 患者的治疗带来了曙光。SEQUOIA 研究是另一项重磅的 III 期临床试验，分析比较了 FOLFOX 联合或不联合 Pegilodecakin（PEG）作为二线方案治疗 mPC 患者的疗效。PEG 是聚乙二醇化重组 IL-10，可诱导肿瘤环境中的 CD8+T 细胞的 STAT1 和 STAT3 通路磷酸化，增加肿瘤内抗原激活的 CD8+T 细胞数量以提高对肿瘤的杀伤力。比较遗憾的是，研究结果显示 PEG+FOLFOX 联合治疗并不能进一步改善患者的 OS、PFS 和 ORR。此外，加拿大癌症研究小组 PA.7 采用 AG+度伐利尤单抗+Tremelimumab 的一线治疗方案，研究结果也较令人失望。在 AG 方案的基础上增加这两种单抗并未带来 OS、PFS 和 ORR 的显著改善，但试验组的疾病控制率有改善趋势（70.6%∶57.4%）。我国首项探究 PD-1 抗体联合 AG 方案一线治疗 mPC 的研究正在进行当中，结果令人期待（ASCO 2020，Abstract No.TPS4665）。现阶段，胰腺癌的免疫治疗尚未出现重大突破，仍具有广阔的探索天地。 综上，回顾 2020 年胰腺癌治疗领域的各项研究，从晚期胰腺癌的二线治疗方案推荐，到一线新旧化疗方案的更新探讨，从发现新辅助治疗的潜在优势到对术后联合化疗方案的肯定，从传统化疗到靶向、免疫治疗的突破探索，有进展也有遗憾，同时也给未来的研究摸索带来别样的思考。承前启后，继往开来，让我们带着对转移性胰腺癌治疗实现重磅突破的信心与期待，继续前进在为胰腺癌患者奋斗的道路上！

策划：GoEun

题图：站酷海洛