癌症研究蓝图：挑战与机遇（上篇）
12月16日，美国癌症协会（ACS）顶级医学期刊《CA-Cancer J Clin》发表了综述《癌症研究蓝图：关键差距与机遇》。作者整合了与90多位顶尖癌症专家的对话，突出癌症研究当前的挑战、新机会和新兴领域，为今后十年的癌症研究提供蓝图。本文节选编译自该论文。
我们正在经历一场癌症革命。筛查、靶向治疗和免疫疗法、大数据、算法和癌症生物学的重要新知识正在改变我们预防、检测、诊断、治疗癌症的方式。这些进展帮助我们持续迈向实现癌症个体化治疗的目标。
从1991年到2017年，美国的年龄标准化癌症死亡率持续下降了29%。大多数常见癌症的生存率增加，造血和淋巴恶性肿瘤的长期收益最大。最近，转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌的生存率也显著提高。
尽管取得了这些进展，但我们尚未实现消除癌症的目标。美国癌症协会（ACS）2035挑战目标设定为：癌症死亡率从2015年的水平再降低40%。这个目标能够成功取决于持续的研究努力，开发下一代工具来理解、预防和更好控制所有类型的癌症。
癌症治疗的突破依赖于对肿瘤细胞环境的病因学、遗传学、生物学和临床异质性的进一步理解。ACS研究人员整合了90多位顶尖癌症专家的智慧和见解，发现癌症研究的新机会和新兴领域，为今后十年的癌症研究提供蓝图。
本文重点介绍四个研究领域的新机会，包括：癌症筛查和早期检测、精准医学（靶向治疗和免疫治疗）、肿瘤异质性/细胞可塑性/耐药性、癌症建模（上篇）；和四个癌症研究的新兴领域，包括：微生物组、代谢、表观遗传学和染色质重塑、转移（下篇）。
1
癌症筛查与早期发现
01
目前的筛查方法需要改进
癌症早期发现最常用的筛查包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌。每个项目都已成功实施，但都有长处和短处。寻找更便宜、更简单的诊断解决方案对于临床医生来说至关重要，这样才能得到最广泛的应用。建议改进以下研究领域：
专注于研究，以降低乳腺影像召回率（7%-12%），并以实用、经济有效的方式提高对致密乳房组织小病灶的检测能力；
发辅助筛查工具，为乳房导管原位癌（DCIS）提供更好的预后信息；
建立侵袭性前列腺癌的预后标记物；
开发肺癌的替代或辅助筛查工具（例如，一种微创的检测方法，用于检测通过成像识别的肺结节的生物活性）。
02
需要开发新的筛查方法
在美国20种最常见的癌症中，只有4种能够通过识别早期病变来降低死亡率，因此迫切需要开发此类工具用于其他高发病率恶性肿瘤。在与专家的讨论中确定了若干高度优先的研究机会，可以填补目前的知识和技术空白，并为今后制定新的筛选办法铺平道路：
提高对癌症和癌前病变早期阶段分子基础的认识；
确定肿瘤微环境的细胞和物理特性如何有助于从癌前病变到侵袭性病变的转变；
开发更敏感、更具体的技术用于筛选、早期检测和风险分层，并有选择地投资于最有前途的标记和技术，以加速临床评估；
重新设计临床生物标志物工作流程，使其实用、可靠、可重复，并允许不同的分析物（循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞、RNA、蛋白质、代谢产物等）被检测和定量；
探索使用人工智能/机器学习和下一代技术（如可穿戴设备）的最佳方法，以帮助癌症筛查和早期检测。
2
精准医疗：靶向治疗与免疫治疗
自2015年美国国立卫生研究院精准医疗计划启动以来，在选择最适合个体患者的肿瘤干预措施和治疗方面取得了很大进展。然而，充分发挥精准医疗潜力依然需要更多的研究。
01
开发新靶点
增加靶向治疗方法，发现直接影响所有癌症的异常途径。
开发新的抗癌药物靶点和不同的化学库来调节酶和受体的活性；
继续利用蛋白激酶、核受体和G蛋白偶联受体作为高价值的靶向蛋白家族；
继续共价Ras抑制剂的临床前和临床评价；
继续探索抑制包括转录因子在内的不可逆靶点活性的策略；加速肿瘤治疗的表观遗传抑制剂的研究；探索直接靶向基因组非编码区（增强子、启动子、绝缘子）或靶向非编码RNA的可行性；
功能验证癌症的靶点，特别是针对常见的癌症或不太常见的亚型；
阐明常见和不常见癌症的生物学和临床相关亚型，以确定干预的可能性，规范形态学和分子分类学。
02
发现免疫治疗的新机会
免疫治疗带来了肿瘤治疗的革命。虽然免疫调节治疗已经改变了一些癌症类型的临床实践，还需继续扩大治疗的范围。
探索肿瘤异质性，优化抗原展示；
研究转移细胞的抗原展示和疫苗预防转移的作用；
发现额外的生物标志物（例如错配修复突变、微卫星不稳定性），以确定哪些患者可能对免疫治疗有反应，哪些患者会经历严重的不良事件；
开发单克隆抗体直接治疗癌症和作为位点特异性载体；
发展免疫调节的方法，以增加效应性T细胞和减少调节性T细胞；
继续临床探索免疫检查点抑制剂的重点是扩大到不同的癌症类型和无反应的患者；
继续努力提高CAR-T细胞的效力和效能，扩大靶向抗原库。
03
加速综合疗法的评价
I-PREDICT临床试验的最新结果令人鼓舞（虽然只是初步的证明），肿瘤DNA测序发现驱动基因，联合使用驱动基因的靶向治疗和免疫治疗可以改善大部分患者的预后。
使用体内和类器官系统简化临床前研究的改进方法；
减少组合测试的障碍（例如，促进制药公司之间的合作协议）；
减少（成人）患者参与临床实验的障碍，将基因组测序整合到保险覆盖中；
制定和整合干预措施，减少服务不足的患者以及少数种族和族裔群体获得精准医疗的障碍；
探讨如何更好地管理老年癌症患者的合并症。
04
数据管理
癌症患者的个性化管理方法需要快速分析和整合肿瘤DNA序列信息（也许还有RNA和蛋白表达信息），以告知个性化治疗计划，并与电子病历中包含的广泛的患者信息轻松整合。这样的数据流需求已经在主要的癌症中心解决。数据存储、共享、决策和所有权仍然是肿瘤学精准医学研究中持续存在的关键问题。围绕大数据所提出的许多挑战涉及基础设施投资和运营理念，而不是研究重点。
阐明公共和私人临床患者信息数据库的作用，为个体患者服务，并为研究中的假设创建和测试提供资源；
明确患者在贡献和控制其临床信息中的角色和权利；
开发分析工具和其他策略，以降低成本，充分利用常见和罕见癌症的可用数据；
改进从维护患者隐私的患者健康记录中提取和解释数据的过程；
制定使用数据的方法，更好地检测健康差距，以及获得和改善结果；
确定如何最好地利用跨多个来源的数据，包括个人健康设备的使用；
提高医疗健康记录的数据质量和验证方法，充分发挥大数据的临床效用。
3
肿瘤异质性、细胞可塑性与耐药性
01
发展快速筛选内源性耐药和监测获得性耐药的出现的方法
随着越来越多的靶向药物被用于与手术、放射和免疫治疗的组合，精准医疗将越来越依赖于复杂的方法来证明初始药物敏感性，依赖使用工具来监测患者治疗中降低药物疗效的癌细胞变化。
加快发展监测患者耐药性（即液体活检）的系统；
开发计算、人工智能、体外方法和/或生物标志物测试，预测对化疗的内源性耐药，并纳入患者的治疗计划。
02
推动联合疗法的发展，以尽量减少疾病复发
随着越来越多地使用针对不同分子靶点的系列药物，癌细胞可以利用补偿机制产生耐药。这些复杂的通路通常既是新药靶点的来源，也是耐药突变的位置，因此全面了解这些细胞通路将为实现精准医学的愿景提供关键框架。
开发多代靶向抑制剂，研究相关的耐药分子机制；
继续评估复杂的途径，以及如何修改它们以实现肿瘤抑制（例如，表观遗传调控，细胞凋亡，衰老，自噬，翻译控制）；
继续开发技术，更好地评估肿瘤异质性和肿瘤微环境对肿瘤演变和耐药性的影响；
进一步了解肿瘤干细胞及其对治疗的敏感性，以及在肿瘤复发和转移中的作用；
对肿瘤进化中导致突变率、基因组不稳定性和免疫逃逸的因素有更深入的了解；
更深入地理解非编码和microRNA在癌症耐药性中的作用和机制。
4
癌症建模
我们现在有33种癌症类型的基因变异的全目录，包括10种罕见癌症。有了这些基础信息，我们需要开发更多的临床前模型，捕捉在人类中看到的疾病异质性。
更多的癌症类型特异性模型也是建立病因学、研究癌症进展、检测干预措施等所必需的。新的临床前转移模型（它是癌症死亡的主要原因，与癌症类型无关）也迫切需要。目前的实验系统很少代表人类转移性疾病。
01
开发新的癌症模型
预防癌症
虽然通过药物控制癌症拥有巨大的潜力，实现这一承诺需要额外的化学预防模型，针对常见和罕见的癌症类型。此外，改进的一级预防模型（例如，肥胖）将使癌症起始的遗传学和暴露的交叉评价得到改进。
免疫疗法
有必要对手术、放疗和一种或多种形式的免疫治疗的额外治疗效果进行临床前建模。
肿瘤休眠/静止
对于某些癌症类型，如高级别浆液性卵巢癌，可有较长的缓解期，随后疾病复发。新的建模方法来阐明肿瘤休眠机制，为生物标志物的发展铺平道路，预测和监测疾病复发，并设计更有效的治疗方案。
基本的细胞过程（如自噬、衰老和凋亡）
了解治疗后驱动癌细胞命运的基本机制可以为许多癌症类型的新疗法的开发提供参考。
继续使用和集成现有的癌症模型器官和人体器官
继续建立有希望的数据，以支持这些三维系统在人类癌症建模，药物开发和筛选，以及个性化医疗中的应用。
系统生物学模型
通过计算和数学分析，包括人工智能和深度机器学习的集成，扩展癌症建模中系统思维的集成。
（未完，接下篇：癌症研究的新兴领域）
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参考文献：
1.Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities. CA Cancer J Clin. 2020 Dec 16.