《自然》双重磅：让肿瘤像伤口一样愈合！MSKCC科学家发现，靶向CD4+T细胞中的TGF-β可以重塑肿瘤微环境，抑制肿瘤发展

为了打击癌症，科学家们从各种不同的角度，想了各种办法，昨天，纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSKCC）的Li Ming博士团队在《自然》杂志上同时发表了两篇文章。他们在伤口愈合机制的启发下，发现了新的遏制癌症的方法。

他们选中的靶点是CD4+T细胞中的TGF-β信号通路，通过抗体靶向阻断，可以切断肿瘤的营养和氧气供应，高效阻止肿瘤的发展。

Li Ming博士（图片来自于MSKCC官网）

伤口愈合是如何和治疗癌症联合在一起的呢？让我们一起回忆一下以前被刀或者其他锋利的东西割伤的时候，伤口会出现“红热肿痛”的炎症反应，进入愈合阶段后，血管扩张，免疫细胞在伤口处值守，清除可能接触到的病原体。最后，随着伤口被新的组织填补，炎症也消退。

在这个过程中，一个关键的分子——TGF-β的水平随着炎症的出现和消退，同步增加再减少。而肿瘤发展和伤口愈合的前半段很像，始终保持高炎症水平，新生血管增加，因此，在上世纪80年代中期，就有研究人员将肿瘤喻为“无法愈合的伤口”。

之前的研究表明，在癌症患者中，T细胞中的TGF-β始终处于高水平，在体外实验中，抑制它可以增强CD8+T细胞（杀伤性T细胞）的活性，抑制肿瘤进展。

但之前的研究还不够深入，TGF-β对不同类型的T细胞的作用不一样，作用机制也不是很清楚。

在目前有限的信息基础上，研究人员首先想知道的是，TGF-β促进肿瘤生长的效果究竟是通过哪类免疫细胞实现的。鉴于之前发现过TGF-β和CD8+T细胞的关系，研究人员一开始也奔着这个方向去做了实验，结果在乳腺癌小鼠模型中，虽然CD8+T细胞中的TGF-β受体被消除了，但肿瘤却是该怎么长就怎么长。

排除了这个，下一个就是CD4+T细胞。同样的实验，这一次，他们成功阻止了肿瘤。

敲除CD4+T细胞中TGF-β受体后，小鼠肿瘤细胞死亡（右图蓝色部分）

靶向CD4+T细胞中的TGF-β既没有直接杀死癌细胞，也没有调动其他的免疫细胞去杀死癌细胞，它们所做的，是“模拟”正常的伤口愈合过程，让癌细胞驻扎位置的脉管结构重塑，变得像普通组织一样，缺少了复杂致密的血管来传输氧气和营养，癌细胞就无法生存扩增，最终迈向死亡。研究人员把这个过程归类为肿瘤微环境的重编程。

CD4+T细胞是辅助性T细胞，主攻对免疫反应的抑制，实验观察到的现象支持了，TGF-β是通过操纵这类T细胞，促进癌细胞的免疫逃逸的。

在以前的研究中，TGF-β被发现可以抑制1型和2型辅助T细胞（Th1/Th2）的分化，它们两个的特征在于分泌的细胞因子不同，一个是干扰素-γ，一个是白介素-4，反之，这两种细胞因子也有利于各自分泌细胞的发育。

在这次的研究中，研究人员发现，依赖于白介素-4的Th2主导了肿瘤微环境的重编程，预防了肿瘤的发生发展。

其实重塑脉管系统的另一种方法，也就是抗肿瘤血管生成治疗，已经用了很多年了，但对于患者来说，临床益处有限。

因此，在另一篇文章中，研究人员在对免疫检查点抑制剂或抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗有抗性的乳腺癌小鼠模型中验证了靶向CD4+T细胞中TGF-β的效果。

他们设计了一种可以特异性结合CD4+T细胞中TGF-β的抗体药物——4T-Trap，它对TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗体更有效，80%最大抑制效果需要的浓度仅为1.3nM，而普通抗体为25nM。

AT-Trap和抗CD4抗体以及抗非靶向CD4的TGF-β抗体的结构对比

根据测定的4T-Trap的药代动力学和药效学特性，研究人员选择了每周两次，每次100μg剂量的方案，静脉内给药，在小鼠中进行了10剂治疗，监测接下来6周的肿瘤进展情况。

根据免疫组织学分析结果，和抗CD4抗体以及抗非靶向CD4的TGF-β抗体的对照组相比，只有4T-Trap治疗的小鼠才出现了实质性的脉管系统的重组，且这一组小鼠纤维蛋白原的血管外沉积减少，说明治疗抑制了血管的渗漏。

从血管结构上来说，4T-Trap组小鼠的血管更明显地表现出覆盖紧密的NG2+周细胞和GP38+成纤维细胞，以及强连接性的基底膜蛋白，胶原IV和纤连蛋白。这些变化都表明，4T-Trap的的确确促进了小鼠的脉管系统重组。

与此同时，4T-Trap组小鼠在治疗后5-6周时，肿瘤脉管系统的不规则模式被有效抑制，远端缺氧面积大幅增加，癌细胞大量死亡，总的肿瘤负荷最小。

4T-Trap和其他抗体治疗后肿瘤负荷随时间的变化

对于肿瘤来说，缺氧环境下，它们会通过更强力地诱导VEGF来适应缺氧环境，解决供给不足，继续扩张。研究人员也确实观察到了4T-Trap组小鼠肿瘤缺氧区域的VEGF表达增加，因此，他们又设计了一个名为VEGF-Trap的VEGF受体诱饵，可以和缺氧区域的VEGF结合。

当4T-Trap和VEGF-Trap双管齐下时，癌细胞的死亡一直扩展到了缺氧区域的外边界，这意味着，癌细胞得以垂死挣扎的那一点“星火”也被扑灭了。

因此，总的来说，靶向CD4+T细胞的TGF-β信号通路是研究人员新发现的一个潜在抗癌靶点，通过重塑肿瘤微环境，或者是说，肿瘤的脉管系统，来抑制肿瘤的发展。虽然之前有靶向TGF-β的研究未能取得成功，但这可能是因为他们没有限定到CD4+T细胞中，只有这种更有针对性的抑制才是对肿瘤有效，且不伤害其他与TGF-β有关的功能的。

Li Ming博士表示，他们这算是“治愈了癌症的伤口”，他提出，这种疗法能够成为当前癌症免疫治疗的有力补充，他的团队目前正在和中心的临床研究人员进行合作，希望将新发现能够转化到患者的治疗中。

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参考资料：

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