卜鹏程：10分钟了解高果糖如何促肠癌

各位老师、同学、同道，大家好，我是中科院生物物理研究所的卜鹏程，很高兴在《肠·道》进行我们这个学术交流。我今天要和大家探讨的是，高果糖饮食如何影响肠癌的发生和发展。

提及肠癌，大家应该不会陌生。它是一种危及全球人类生命健康的恶性肿瘤，不论是男性还是女性，不论是每年的新增病例还是死亡率，肠癌在各种癌症中，连年排名第三。

全世界每年大概有 180 万的新增肠癌患者，死亡大概 88 万例。中国也是一个肠癌的高发地区，发病率除了北美、澳洲、北欧以外，就是中国了。

肠癌早期其实治愈率还是很好的，但肠癌转移以后，它的 5 年生存率小于 10%。虽然手术和化疗能够延长肠癌患者几个月的生存，但是生活质量特别的差。

遗憾的是，有 25%的肠癌患者在初次诊断的时候发生了转移。肠癌转移最主要的器官是肝脏，有 70%的肠癌患者最终转移到了肝脏。

那么肠癌是怎么发生的呢？基因突变是一个重要的因素。

我们知道，80%的肠癌患者携带 APC 基因的突变，APC 基因突变的小鼠也可以自发肠癌，p53 和 Kras 基因的这种突变可以进一步促进肠癌的恶化。

然后一些地区和人种更容易发生肠癌。比如说，欧美的白色人种。还有一些基础性疾病，如肠炎、肥胖和糖尿病，也可以进一步增加患肠癌的风险。还有一些不健康的生活习惯，比如说抽烟、酗酒、久坐不动，也可以增加患肠癌的风险。还有更重要的，也是更容易忽视的，就是“病从口入”。

有大量的报道表明，高脂饮食能够通过促进肠干细胞的恶性增殖，或者改变肠道菌群的平衡，来促进肠癌的发生。

还有大量食用猪、牛、羊这种红肉，或者像火腿肠这样的加工红肉，也可以促进肠癌的发生。

那么我们不吃高脂饮食了，也不吃红肉了，多吃一些富含高糖的水果、饮料，就对健康有利吗？然后这种高糖饮食对于肠癌的发生和发展又有什么样的作用呢？

我们首先研究了高果糖饮食对肠癌转移的影响。

我们知道，肝脏是肠癌转移的最重要的器官。我们还知道，肠和肝脏的微环境非常的不同。

那么，肠癌细胞转移到肝脏以后，这些细胞怎么像种子一样种植并在肝脏中生长呢？有没有可能肝脏微环境重塑肠癌细胞，比如说改变了肠癌细胞的代谢，然后去适应新的微环境呢？

为了回答这个问题，我们建立了一个小鼠的原位肠癌模型。我们用 mCherry 和荧光素酶标记了肠癌细胞，然后把这些标记的细胞注射在盲肠的壁中。

这样的小鼠，它首先在盲肠处生长出了原位的肠癌，大约一个月以后，肠癌细胞可以转移到肝脏，然后我们把原位和肝脏转移的肠癌细胞分离出来，进行了一个代谢组学的分析。

结果发现，肠癌细胞转移到肝脏以后，它的代谢发生了显著的变化。

我们又对这些细胞，进行了一个转录组学的分析。整合转录组学和代谢组学，我们发现，果糖代谢在肠癌转移细胞中异常的活跃。

果糖通过转运蛋白 GLUT5 运输到细胞中以后，在果糖激酶的催化下，快速的转化成 1-磷酸果糖，然后在果糖代谢的限速酶——醛缩酶 B 的催化下，转化成磷酸二羟丙酮和 3-磷酸甘油醛。

然后，我们利用大数据对这些基因进行了一个系统的分析。结果发现，只有醛缩酶 B 在肠癌的肝脏转移中表达是上调的。

接着，我们又利用了这种肠癌的原位模型，分离得到了原位和肝脏肠癌转移的细胞，并进行分析。结果发现，确实只有醛缩酶 B 在肠癌的肝脏转移中上调表达。

为了进一步确定醛缩酶 B 表达的上调是由于肝脏的微环境导致的，我们做了另外一个小鼠模型，就是把肠癌细胞同时注射在盲肠和肝脏中，大概 10 天以后，分离得到了原位的肠癌细胞和肝脏的肠癌细胞，然后对这两组细胞进行基因的分析，进一步确认了只有醛缩酶 B 表达是上调的。

所以可以进一步确定，确实是肝脏微环境上调了醛缩酶 B 的表达。那么机理是什么呢？

经过分析我们发现，醛缩酶 B 基因的启动子区有转录因子 GATA6 的结合位点。肠癌细胞转移到肝脏以后，GATA6 结合在醛缩酶 B 的启动子区，进一步上调醛缩酶 B 的表达。

功能上，我们利用肠癌的这种原位模型发现，敲低醛缩酶 B 可以显著的抑制肠癌细胞的转移。

而这种肝脏注射的小鼠模型表明，敲低醛缩酶 B 能够显著的抑制肠癌细胞在肝脏中的生长。

同样，我们发现，控制果糖的使用也可以显著的影响肠癌的转移。

我们对小鼠进行一个高果糖和低果糖的饮食比较。结果发现，高果糖饮食可以显著促进肠癌的转移；相反，低果糖的饮食可以抑制肠癌的转移。

同样我们发现，高果糖的饮食可以促进小鼠的死亡，而低果糖饮食可以延长这种肠癌小鼠的生存时间。

所以我们发现，高果糖饮食可以促进肠癌的转移。原因是肝脏的微环境可以上调癌细胞醛缩酶 B 的表达，使其可以利用肝脏中丰富的果糖作为能源，促进肠癌细胞的生长。

那么接下来的问题是，高果糖饮食对肠癌的发生有什么影响呢？

为了回答这个问题，我们对 APC mutant（突变）小鼠进行一个高果糖的饮食。APC mutant 小鼠它可以自发肠癌，我们用高果糖饮食想看一看，高果糖饮食对 APC 突变小鼠肠癌发生发展的影响是怎样的。我们看到，高果糖饮食对小鼠的体重和葡萄糖/胰岛素耐受没有什么影响。

而且，高果糖饮食整体上对肠癌的肿瘤数目也没有影响，可是这种高果糖饮食，可以促进肠癌细胞的生长、增殖，肿瘤是变大的。

在我们做这个课题的过程中，国外的一个实验室去年在 Science 上发表了一篇文章，他们观察到了类似的结果。也就是说，这种高果糖饮食可以促进 APC knockout（敲除）小鼠的肿瘤的生长，但肠癌的肿瘤数目是没有什么变化的。

它的机理是什么呢？机理是果糖可以通过果糖激酶促进糖酵解和脂肪酸合成，进一步促进肠癌的发生。

我们的进一步研究结果发现，这种高果糖饮食可能是通过改变肠道菌群来影响肠癌的发生的。

我们把这种高果糖饮食处理的小鼠的粪便细菌，移植到 APC mutant 小鼠里面，结果发现，和没有移植的小鼠比，移植小鼠的肿瘤显著变大，肿瘤的生长显著变快。

讲到这里，我们知道，高果糖饮食对肠癌的发生和转移都有显著的一个影响。那什么样的食物富含高果糖呢？

其实富含高果糖的食物还是挺多的，比如说果汁、可乐、水果、葡萄干、蜜枣，还有蜂蜜等等食物都是富含高果糖的。

但是大家也不要担心，高果糖饮食对健康是不利的，但是我们还是可以吃一些高果糖食物的。研究表明，每天的果糖的摄入量小于 80 克还是安全的。

最后，谢谢《肠·道》平台！谢谢大家！