七旬老翁患肺癌，为什么两个病灶的基因检测结果大相径庭？

患者男，72岁，肺腺癌

临床选择患者肺部

不同病灶的两份样本进行基因检测

以期获得全面的靶向用药指导

检测结果显示如下

样本一

检出EGFR L858R突变，提示患者对厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼可能获益。

样本二

检出同时存在EGFR L858R突变和PIK3CA突变，提示患者对厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、达克替尼、阿法替尼、奥希替尼可能耐药。

同一个患者不同病灶的基因检测，

结果是不同的。

为什么会出现这种情况？

原因就在于肿瘤细胞存在异质性！

体会与思考

肿瘤异质性是导致出现耐药性的主要元凶，并显著地影响临床治疗策略的选择。

如果患者的肿瘤异质性不是那么强，对靶向药物敏感的肿瘤细胞占比较高，则靶向药物治疗效果较好。

如果患者具有较高水平的肿瘤异质性，肿瘤细胞的群落多、乱、杂，那么靶向治疗效果就会相对较差且有效时间很难判断。

这就解释了一个常见的疑问

为何同样是EGFR基因突变，有些患者使用靶向药物的有效时间达到1年，而有的患者却只有几个月？

患者两份样本的基因突变信息不同

对于靶向治疗的指导意义也有所差别

相比于单样本检测

多样本检测为患者后续治疗方案的制定

提供了更为全面和精准的参考信息

肿瘤的不同病灶间及每个病灶内均存在一定的异质性

肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间，或者同一患者不同部位肿瘤细胞间存在的差异，它体现了恶性肿瘤的高度复杂性和多样性。

肿瘤异质性

早在19世纪，病理学之父Virchow就在光镜下发现，癌细胞具有不同的形态特征。

20世纪Makino等发现了自发性肿瘤相较正常细胞存在功能与遗传信息的差异，进一步证实了肿瘤存在异质性。

随着分子生物学的发展，对于肿瘤异质性的认识不断深入，多个研究表明，肿瘤原发灶与转移灶之间、不同转移灶之间、每个病灶内均存在一定的异质性。

一，FAHD等分析了78例结直肠癌患者的435份标本，发现原发灶与转移灶即使都检测出Kras突变，但突变位点并不完全相同；不同病灶甚至同一病灶不同位置取材，突变位点也不完全相同。

原发灶和转移灶中Kras突变的异质性

二、Ting Yan等，对39例食管鳞癌（ESCC）患者转移淋巴结、淋巴细胞及肿瘤原发部位5个区域进行多点取样的185个样品进行测序分析，发现平均63.2%的体细胞变异具有异质性。多位点取样可发现的驱动基因突变要多于单个位点。

39例ESCC患者驱动突变异质性

三、周彩存教授团队借助显微切割结合二代测序技术，对629例ALK阳性、EGFR突变阳性及ALK/EGFR双突变的肺腺癌患者进行分析，进一步验证了肺癌基因组学异质性的存在。研究发现，同一原发肿瘤，不同部位有不同的基因突变和肿瘤细胞生长模式。

ALK/EGFR共突变肺腺癌 不同细胞亚群驱动状态可能不同

多点取样，多次检测

全面分析，精准治疗

肿瘤发生和发展是一个动态的过程，原发肿瘤不同区域或与复发、转移、耐药肿瘤间都可能会表现出不一样的基因突变信息。

对肿瘤的分子时空异质性的分析越精细，对于肿瘤精准方案的应用就会更精准，对于疗效的判断也会提供更多分子机制的解释，对于耐药策略的制定提供更好的科学依据。

多点活检或多次活检，结合基因检测技术的应用，将辅助临床获得更为全面的基因变异信息，进而帮助患者达到精准治疗的目的，达到长期获益，是目前应对肿瘤异质性及耐药的一个重要思路。（晶泰医学）

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