2019ASCO新药、新方案涌现，癌症治疗显神通：可克服耐药

如往年一样，今年ASCO大会上多种肺癌新药、新方案接连不断地出现，多项数据惊艳众人。

在EGFR突变耐药治疗上，也有非常多的新药、新方案涌现，这里，肺腾小编就给大家汇总今年ASCO上出现的重点内容数据，一起来看看吧。

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，不论一线治疗EGFR突变还是二线治疗T790M突变均有显著疗效，然而奥希替尼依然会耐药，克服奥希替尼耐药是进一步延长EGFR突变患者生存期的关键。今年ASCO大会就报道了多种新药克服奥希替尼耐药的早期研究报道。

1、奥希替尼联合耐昔妥珠单抗，EGFR突变治疗耐药有希望了

耐昔妥珠单抗是一种结合肿瘤细胞表面EGFR受体的单克隆抗体，可无视耐药突变的影响。

ASCO大会今天报道了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR靶向治疗耐药患者的I期临床研究，研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者。

图1：不同耐药患者疗效数据

研究显示：奥希替尼联合耐昔妥珠单抗对于一、二代EGFR靶向药耐药患者的总体ORR为29%；对三代EGFR靶向药耐药患者的总体ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。（图1）

图2：联合治疗后肿瘤变化瀑布图

此外研究还发现联合治疗后用血液检测ctDNA，如果检测不到EGFR突变，那么预示患者疗效不错。

在安全性上，联合治疗的主要严重不良反应是皮疹，此外也需要注意肺炎和淋巴细胞减少等不良反应的出现。

奥希替尼联合耐昔妥珠单抗在耐药患者中表现出了不错的疗效，作为新的耐药联合方案，两种药物的可及性好，而目前这一联合方案的研究仍在招募C797S、EGFR 20插入突变以及奥希替尼一线治疗耐药的患者，期待后续更多的研究数据发表。

2、克服耐药新思路，C797S/20突变一个药物JNJ-372一网打尽

今年ASCO大会上第一个做口头报告的肺癌新药JNJ-372，是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体。

它公布的I期临床研究结果显示：三代EGFR靶向药耐药的患者接受JNJ372治疗的客观缓解率有28%（16/58），这客观缓解的患者里有8例是C797S突变，3例是MET扩增。更神奇的是，5例目前耐药原因不明的患者接受JNJ-372同样有效。

图3：JNJ-372治疗三代EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图

大部分患者接受JNJ-372治疗后肿瘤有缩小，三代EGFR靶向药耐药患者的中位持续治疗时间为3个月，39%的患者仍在接受治疗，有些患者已经接受JNJ-372治疗超过10个月了，仍在继续治疗。对EGFR 20外显子插入突变患者，JNJ-372治疗后肿瘤也有明显缩小，部分患者治疗时间超10个月。（图3）

图4：治疗相关不良反应

安全性上，最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应，皮疹/痤疮性皮炎（40％），呼吸困难，甲沟炎，瘙痒症，疲劳，和恶心，多数温和、可控。（图4）

JNJ-372对各种EGFR靶向药耐药或难治患者都有一定的疗效，也具有可控的安全性，但30%的缓解率仍然较低，大会专家认为未来可考虑与其他药物联合以提高缓解率。目前剂量扩展研究正在招募患者。

3、c-Met抗体耦联药物Teliso-v联合厄洛替尼治疗c-Met阳性耐药患者

Teliso-v（ABBV-399）是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的新型抗体偶联药物（ADC），可通过抗体将化疗药物精准投放到表达c-Met的癌细胞内部，直接杀死癌细胞。

ASCO上报道了不同c-Met表达对Teliso-v疗效影响的一项I/II期临床研究，研究纳入36例c-Met阳性患者，其中29例EGFR突变患者，7例非EGFR突变患者（2例突变类型未知，1例MET基因扩增）。

图5：EGFR突变及EGFR野生型患者治疗疗效

数据显示：EGFR突变且c-Met阳性的患者接受Teliso-v联合厄洛替尼治疗的客观缓解率为34.5%，疾病控制率为86.2%，6个月无进展生存率51%。EGFR野生型且c-Met阳性患者客观缓解率为28.6%，疾病控制率达85.7%，6个月无进展生存率43%。（图5）

图6：安全性数据

治疗中，至少10%的患者会出现治疗相关不良反应，62%的患者会出现3级以上的不良反应，常见不良反应包括：痤疮性皮炎，腹泻，外周运动/感觉神经病变，呼吸困难，疲劳，低蛋白血症，食欲下降，恶心，虚弱，呕吐，总体而言绝大多数的不良反应较温和、可耐受。（图6）

Teliso-v联合厄洛替尼治疗EGFR突变且c-Met阳性患者有一定的疗效，未来EGFR突变且c-Met阳性患者或许又会多一种新的选择。

4、精准化疗药U3-1402望克服T790M阴性患者HER3耐药

EGFR靶向药耐药后T790M阴性的非小细胞肺癌患者治疗选择有限，而HER3在多数非小细胞肺癌肿瘤上表达，是有潜力的治疗靶点。

ASCO报道了一种针对HER3的一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物——U3-1402。该研究纳入了15例既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展的患者，患者可评估的病灶都有HER3表达。

图7：U3-1402治疗EGFR靶向药耐药患者的肿瘤变化瀑布图

研究结果显示：所有患者肿瘤都有所缩小，T790M、C797S突变，CDK4、HER2扩增的患者的肿瘤都有缩小，而耐药机制不明确（灰色NE）的患者同样肿瘤有缩小，即各种耐药突变，甚至耐药机制不明的患者，U3-1402均表现出一定疗效。（图7）

治疗常见不良反应为恶心，呕吐，疲劳，食欲减退和脱发，大多温和；严重不良反应为4级血小板计数降低，为剂量限制性毒性（6.4mg/kg）、3级发热性中性粒细胞减少。

U3-1402对EGFR耐药患者有一定疗效，未来U3-1402联合EGFR靶向药或U3-1402联合PD-1抑制剂能否提高治疗疗效，我们也拭目以待。

目前会继续进行5.6mg/kg的剂量研究，2019年第三季度剂量扩展研究也计划开展。

5、奥希替尼联合贝伐珠单抗，客观缓解达69%，颅内控制明显

今年ASCO大会报道了奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的I/II 期临床研究，共纳入了49例EGFR突变（包括L858R、19del、G719SS+E709A）未经治疗的晚期NSCLC患者，13例有脑转移。

结果显示：联合治疗的客观缓解率为69%，12个月的无进展生存率为70%。重点是，双药联合对脑转移患者的疗效令人惊喜，所有脑转移患者的颅内疗效都达到了部分缓解，肿瘤缩小至少30%，发生颅内疾病进展的患者只占了17%。

安全性方面，最常见的不良反应包括血小板减少（61%）、腹泻（57%）、高血压（55%）及皮疹（47%）。

奥希替尼联合贝伐珠单抗耐受性良好，但能否改善最关键的总生存期，仍有待研究。

6、厄洛替尼联合雷莫芦单抗，显著延长中位无进展生存期

图8：研究设计

研究纳入了未接受过治疗的449例晚期非小细胞肺癌患者，这些患者均为EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子L858R突变，无脑转移。449例患者随机1：1接受厄洛替尼(150 mg/天，口服)+雷莫芦单抗(10 mg/kg 每2周一次，静脉滴注)或厄洛替尼联合安慰剂治疗。（图8）

图9：不同亚组患者PFS数据

图10：患者疗效数据

结果显示：EGFR 19外显子缺失突变患者组，接受厄洛替尼+雷莫芦单抗的中位无进展生存期达19.6个月，对照组的中位无进展生存期为12.5个月；EGFR 21外显子 L858R突变患者组，接受厄洛替尼+雷莫芦单抗的中位无进展生存期达19.4个月，对照组的中位无进展生存期为11.2个月，两药联合可延长患者的无进展生存期。（图10）

厄洛替尼+雷莫芦单抗组的客观缓解率为76%，对照组的客观缓解率为75%，二者相近；厄洛替尼+雷莫芦单抗组和对照组的疾病控制率也相近，分别为95%、96%；但厄洛替尼+雷莫芦单抗组的中位持续缓解时间为18个月，而对照组只有11.1个月，相比之下，联合治疗组可延长患者获益。

图11：安全性数据

图12：不良反应事件

安全性上，≥3级的严重治疗相关不良反应发生率，厄洛替尼+雷莫芦单抗联合组为72%，较厄洛替尼+安慰剂组的54%更高，其中高血压的发生率占很大比例（24% vs 5%，未出现危险的4级不良反应）。（图11、图12）

7、吉非替尼联合培美曲塞+卡铂化疗，无进展生存期延长一倍

去年ASCO大会曾报道吉非替尼联合培美曲塞+卡铂对比单药吉非替尼的III期NEJ009临床研究数据，结果显示：联合用药可提高客观缓解率，延长中位无进展生存期和中位总生存期。

今年ASCO又报道了吉非替尼联合培美曲塞+卡铂对比单药吉非替尼的III期临床研究，共入组350例未接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，入组患者随机接受吉非替尼联合化疗（培美曲赛+卡铂）或吉非替尼单药治疗。

图13：治疗反应率

图14：PFS和OS数据

结果显示：联合治疗比单药吉非替尼有更高的客观缓解率（75.3%VS 62.5%），这里指的是完全缓解和部分缓解的患者，中位无进展生存期延长一倍，联合治疗组比吉非替尼单药治疗组为16个月VS 8个月，中位总生存期也显著延长，联合治疗组患者死亡风险降低了55%。（图13、图14）

图15：不同治疗组的治疗缓解深度

从治疗缓解深度上看，联合治疗组的肿瘤缩小程度更大，但与此同时，安全性上，联合治疗组的严重不良反应发生率也显著高于吉非替尼单药组（51%VS 25%）。（图15）

靶向治疗已经成为EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线（初始）治疗，但不论哪种治疗，患者最终都会面临耐药难题。

今年的ASCO上，我们看到了许多针对EGFR突变耐药、奥希替尼耐药进行的新药、新方案研究，从结果来看是令人欣喜的，我们期待能够听到更多、更好地研究数据，也期待能去进行进一步地探索，以期在未来，这些新药、研究能够帮助更多患者不再担心耐药难题。

2019ASCO即将结束，更多相关信息Haalthy后续也会为大家进行汇总，敬请期待！