中国肿瘤药物开发专家自白：每个人都应知道的癌症真相

文/ 韩璐 编辑/ 陈晓平

中国肿瘤免疫治疗的新大门正在打开。

2018年底，中国迎来了自主研发的抗癌药。首个国产抗癌药PD-1单抗产品，来自君实生物的特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益），价格仅为进口三分之一。

国内承受着高昂治疗费用，生存希望渺茫的癌症患者，终于迎来了全球最便宜的免疫治疗救命药。

在化/放疗、靶向治疗后，人类进入了免疫治疗时代。对免疫治疗本身以及PD-1，人们有很多理解与应用上的欠缺。《21CBR》记者专访了君实生物CEO李宁，他科普了肿瘤产生的原因，肿瘤治疗手段的进化以及肿瘤晚期合理治疗的边界。

以下为自述：

李宁为君实生物CEO

每一次的科学探索，都来自大胆假设、小心求证。

肿瘤由基因突变引起，如今拥有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段，科学的进步不是直线或者连续曲线，而是一个个台阶的阶梯式跨越。

数十年化疗之后，迎来20年的靶向治疗，随即进入免疫治疗时代。我们在一个认知平台上，不断积累，积累到一定程度后，阶梯式上升；尽管从横向看，我们在每个阶梯上的停留时间在缩短，但并不意味着跨越难度也在降低。

肿瘤治疗刚刚进入免疫时代，对免疫治疗本身以及PD-1，有很多理解与应用上的欠缺，发现下一个“PD-1”还要多久，我不知道。但可以知道的是，要有量的积累，才可能有质的飞跃。

关于肿瘤、关于人体，尚有太多未知。

三个分期

1980年代，科学界对肿瘤成因形成了共识——基因突变，那什么导致了基因突变？现在还没有完全解答。

医学界公认基因突变由多种因素诱发而成，比如遗传因素、环境因素、生长过程的外部偶发因素……我们之所以不能彻底根治肿瘤，就是因为不清楚导致肿瘤产生的基因突变机理，也无法预防基因突变的发生。

现在，肿瘤治疗仍局限在基因突变后如何矫正，消灭已形成的肿瘤。从遗传学角度，暂时没办法改变。

肿瘤预防领域，现在有两个方向：一是安吉丽娜·朱莉的做法，发现自己基因有突变可能，提前治疗或者切除。当然，这样的做法是否有必要，业界始终有争议。一是改变生活习惯，有研究证明，运动对预防基因突变和预防肿瘤有一定效果。不过，除病毒相关肿瘤可使用疫苗外，大多致病机理不明确，无法找到其他有效的方法。

肿瘤治疗领域，得益于认知深入以及技术发展，“抗肿瘤”战役经过三个阶段：

○ 射频消融、化疗、放疗

该阶段的治疗方法，可称为“烧杀抢掠”，“烧”是指用射频能量产生高温，干燥最终凝固和灭活电烫手段烧毁肿瘤；“杀”就是通过手术切割肿瘤；“抢”就是通过干扰肿瘤细胞的分裂或切断血液和营养供应断供，使肿瘤无法生长，“掠”就；“掠”就是以化疗、放疗手段，以细胞毒等药物杀死癌细胞。

化疗、放疗经历了半个多世纪的历史，1990年代起，人们逐渐意识到，“杀敌一千、自损八百”疗法存在严重毒副作用，是一把双刃剑，在化疗过程中，病患控制肿瘤，也付出了巨大代价，极大影响生活质量。

○ 靶向治疗

1990年代，抗癌进入靶向治疗的时代，主要受益于基因技术发展，以及基因突变引起肿瘤的共识形成，对于部分癌症，能在基因中寻找到促进肿瘤生长的靶点，并且加以抑制。

靶向治疗的经典药品是“易瑞沙”，适用于既往接受过化疗的局部晚期病患，或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。靶向治疗的有效性，实际上验证了基因突变引发肿瘤的观点。

由于治疗只针对肿瘤里特殊表达的基因靶点，与化疗相比，靶向治疗的毒性较低；靶点正确的情况下，疗效会更显著。传统化疗，对肿瘤治疗的有效率大概在5%-10%，靶向药的效果，例如“格列卫”的有效率，基本超过60%-70%。

○ 免疫治疗

靶向治疗的问题在于，它只是针对肿瘤基因的某些突变，很多时候只是暂时抑制肿瘤生长，但肿瘤基因突变后会再次生长。

诞生靶向治疗20年后，我们跨入免疫治疗时代。免疫治疗并不是一个全新概念，从疫苗开始计，其历史差不多有200年，只是在肿瘤治疗上，由于治疗机制不明确，用法、用量以及疗效都难以确定，发展一度停滞。

直到1990年代初，PD-1的发现使肿瘤免疫治疗出现划时代进步。

相比前两个阶段，免疫治疗的作用机理完全不同，前两者作用在肿瘤细胞，免疫治疗作用在正常的免疫细胞，或者说是被抑制的免疫细胞上，进而提高免疫细胞功能，克服肿瘤逃逸，实现消灭肿瘤的目的。

免疫治疗的逻辑，是促使免疫机制正常化、免疫功能正常化。作用机理的不同，使治疗结果也不同。免疫治疗更有效率，只要针对病患是有效的，其对肿瘤的抑制更全面，且会长时间有效。

举个例子，针对某种肿瘤，化疗和免疫治疗都能达到50%的有效率，可是，化疗的有效率只是将发现的肿瘤细胞杀死，而免疫治疗则是机体本身对肿瘤有了识别功能，不仅抑制肿瘤的生长，且帮助人体产生自动防御体系，可以抑制潜在的肿瘤。

PD-1这类药物，在机体内一旦有效后，很多肿瘤疾病的控制率可以达到70%以上。因为肿瘤发生机制尚不清楚，要彻底消灭所有肿瘤可能要更长的时间，可以预测的是，在未来5-10年，将肿瘤变成慢性病的目标会越来越近。

免疫纪元

PD-1被发现以来，一直在肿瘤治疗领域受到热捧。

无论化疗或放疗，都是选择从肿瘤本身入手，PD-1作用在人体的免疫细胞，提高自身的免疫力，帮助免疫细胞发挥其正常作用，就不再仅针对某一特定肿瘤。这也是为什么说，PD-1是人类有史以来最广谱的抗肿瘤药。

与其说PD-1是抗肿瘤药，不如说它是免疫药，现在发现，PD-1不只是对肿瘤有效，对部分感染性疾病也有一定作用。临床治疗时，PD-1药物采用联合用药的形式，配合化疗、放疗、靶向等治疗手法，使肿瘤抗原暴露，免疫细胞能更好起到作用。

不过，是药三分毒，不是说PD-1药物完全安全有效。前不久，治疗肺癌的PD-1免疫药物“O药”，在日本出现严重脑部副作用,导致11人发病、1人死亡。

如何解释这么严重的副作用问题？

在评估药物有效性与安全性时，我们会考虑风险获益比，比值合适，药物才值得开发、使用，如果风险大于获益，药品无效。治疗上的安全有效，讲究的就是合理的有效性与安全性，在风险获益比可接受的范围里，实现获益最大化、风险最小化，完全去除副作用是不可能的。

以免疫系统为例，PD-1就可能会诱发免疫性疾病。当药物或者其他因素进入机体之后，身体对抗原反应过激，形成过敏。从这个角度解释，过敏性疾病是存在的。

PD-1提高了免疫细胞的杀伤力，它也有可能不只攻击肿瘤细胞，且会攻击正常的细胞，产生过敏反应，让机体产生过敏性疾病，例如过敏性肝炎、过敏性肾炎、过敏性胰腺炎等。目前来看，绝大多数PD-1的毒副作用，都是过敏反应引起的。

在临床应用时，我们面临的难题是如何扬长避短，既使免疫细胞变强，又能将过敏反应控制在一定程度，进而降低对人体的损害。进行PD-1在内的肿瘤免疫治疗时，这也是应警惕的地方。

免疫治疗的时间不长，从全球首款PD-1药物欧狄沃(Opdivo)批准上市开始计，就5年时间，临床经验不足，保证疗效的前提下控制过敏反应，医学界还在学习和探索中。

中国的癌症基础研究相对落后，国家癌症中心挂牌成立时间仅7年。在美国，国家癌症中心研究所已经成立超过80年。美国肿瘤病人的五年生存率约70%左右，我国现在的五年生存率约40%。在肿瘤免疫治疗上，我们还存在一定差距。全球被批准的适应症大概有十多个，中国只有三四个。

幸运的是，靶向治疗之后，中国新技术应用上的差距在迅速缩小，比如，CAR-T细胞治疗技术就获得很好发展。短期内，中国肿瘤病人的5年生存率也应有望达到70%，很快会接近国际水平。

知情权之问

我们强调，医药是“解决未被满足的临床需求”，而在肿瘤领域，未被满足的需求最多。技术快速发展，我们也面临诸多问题，要解开更多疑惑。

首先，就先进技术与临床应用而言，患者与医生能否有深入了解？尤其如何让患者理解合理治疗的概念？

其次，信息爆炸时代，药物的可及性、可选择性越来越多，先进治疗不代表最成熟的治疗，怎样的治疗规范和机制才是最合理的？

目前在不同的治疗领域，实际是不平衡的，有些治疗领域技术较成熟，用药指南或研究也相对成熟，但是，不少领域相对落后，缺乏标准。医生对疾病的治疗标准、治疗手段，存在一定的困扰。

人都有选择生存的权利，在生命最后时刻会尝试抓住任何一线希望。尝试一些药物与新技术，从人性与伦理上是可以理解的，应该被允许。无论是从国家的政策角度，还是从医院救死扶伤的角度，要有开放度。

当然，病人应该有完备的知情权，以方便其判断，究竟是救命稻草，还是压死骆驼的最后一根稻草？政府、企业、医院以及社会，有大量工作要做。

最重要的是企业、医院和政府三方，既要加强监管，又要给一定选择权，确保知情权。特别是医院机构，要形成管理机制，保证严肃性和科学性，又能留有灵活性。这是个沉重的话题，又极具挑战性。

此外，全社会也面临用药公平性与合理性的矛盾。

每个人都渴望使用最有效、最先进的药物，可究竟谁有资格获得治疗？有药可医，但可及性不够，会成为未来很大的社会问题，这不只是公平合理的问题，而是生与死的问题。技术越进步，问题越尖锐。

当然，问题与风险总是伴生着机会与可能。

我觉得，未来医药的发展，人工智能技术支撑的新型治疗类医疗器械，干细胞基础上的组织器官再造是不可忽视的领域。如今我们在研究PD-1免疫治疗时，不免会想，若以后器官移植得到跳跃式发展，那是不是药物治疗这个手段就会被彻底颠覆？

医学上还有很多未知领域等待人类探索，但行业会一点点往前进步，不会退步。在已知事实的基础上，医学的发展势必会越走越远。就像人的寿命，随着技术进步、社会发展，寿命肯定越来越长，这条探索之路的方向是既定的。