研究发现原癌基因新靶点 可让癌细胞“自杀”

上世纪80年代，科研人员发现了一个名为MYC的原癌基因。当这种基因在突变或过度表达时，会导致细胞无限分裂增殖，从而导致肿瘤恶化。

多年以来，科研人员一直将MYC作为抗癌治疗靶点，试图研发出可阻断MYC基因的药物，却始终未能成功。

近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员找到了“攻击”MYC原癌基因的新途径，即阻断ATF4蛋白质，导致癌细胞自身产生过多的蛋白质并死亡。

该研究近期在英国著名杂志《自然》子刊《自然细胞生物学》上发表。

过往研究证明，MYC基因参与调控细胞分裂、生长到细胞凋亡、分化的正常生理过程。当MYC调控异常时，它会促进多种癌症，如胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、淋巴瘤形成。在一半以上的人类癌症中MYC基因发生了改变，它往往与非常具有侵袭性的肿瘤相关。

MYC是一个非常复杂的标靶，作为一种转录因子，它影响许多基因的表达，正因为参与的细胞过程复杂，加剧了药物研发的困难。

理查德·张伯伦放射肿瘤学教授康斯坦丁诺斯·库曼尼斯博士领导的研究小组此前曾表明，激酶PERK是MYC活化后的一条关键下游通路。

然而，接下来的研究发现，阻断PERK并不能控制肿瘤生长，因为MYC还有第二条下游通路可以选择，叫做GCN2激酶。

因此，研究人员决定进一步向下游寻找突破口来对抗MYC基因。他们发现，ATF4蛋白分子正位于两条下游通路汇合的交点上，这意味着通过靶向ATF4蛋白分子也许就可以更好的阻止肿瘤细胞的生长。

研究还发现，ATF4蛋白参与调控MYC靶向的多种基因表达，其中有一种叫做4E-BP1的蛋白，它可负责调控mRNA的翻译，使蛋白合成保持平衡。

研究人员在人类大肠癌细胞系中尝试敲除了ATF4的后果，发现其表达降低之后，MYC活化造成蛋白质不断堆积，肿瘤细胞最终因代谢压力过强，死于这种“自杀式”内部应激。

在淋巴小鼠模型中，研究团队进一步证实了这一机制的效应。去除ATF4基因后的一组小鼠，肿瘤细胞停止生长，相比对照组，小鼠的无肿瘤生存期和总生存期都得到了显著延长！

结果表明，通过阻断MYC-ATF4通路是治疗癌症的一种潜在方法。

尽管针对MYC的挑战困难重重，不过一些生物技术公司仍在追求这一战略。例如，Aptose Biopharma正在对其MYC抑制剂APTO-253进行早期人体试验，该试验曾在2015年被FDA叫停。

研究人员表示，他们还将继续研究这种间接攻击MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否有其他潜在靶点，以及阻断ATF4是否会在人体中产生其他脱靶效应。