真实世界数据：回顾四千份肺癌病例，顶尖期刊给出的抗癌攻略

临床试验的重要性，在肿瘤医学中毋庸置疑。

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这些咚咚肿瘤科报道过的激动人心的药物讯息，每个数据都建立在药物临床试验的结果之上。严格的入组要求，再加上大量参与临床的患者数据，最终才有了我们现代医学的基础——临床试验数据。

然而，“高大上”的临床数据，在面对具体患者的诊疗时时，也有它自身的短板。咚咚肿瘤科2016年起开展了一项公益服务叫做“肿瘤患者临床招募平台”，旨在帮助符合条件的患者选择适合病情的临床新药，想要参加临床的患者可下载“咚咚肿瘤科”APP，在APP首页的招募板块搜索临床。

对此有所了解的咚友一定对临床试验参与标准印象深刻：年龄18-65岁、无风湿等疾病、身体条件良好、无过往用药史、不存在活动性脑转移……往往在3-4位患者中，才能筛选出一位“理想患者”。

那么，问题来了，如果一位患有风湿疾病的患者想使用PD-1抑制剂，或是一位脑转移患者想使用PD-1抑制剂，疗效又会怎样呢？

——对不起，这道题“超纲”了，临床试验中没有这样的患者。

当然，这并不是临床试验的问题，设立标准是为了更好的研究某种药物的疗效。但在实际的治疗中，患者永远不会照着教科书生病，不同的个体特征、疾病特征远比临床研究“丰富多彩”，临床试验的漂亮数据是否能够在所有患者群体中复制呢？

正因如此，“真实世界数据”才显得格外重要，它通过病例、疾病登记信息、医院患者信息等实际治疗情况的分析，把不同患者的情况均考虑在内，得出的结果也更为“接地气”，在某种程度上，它是临床试验数据最有力的补充，能帮助我们全面的认识某种药物的疗效，也得到了医学界的“盖章认可”。

那么，在真实世界中，肿瘤怎么治疗是最优方案？

近期，来自哈佛大学几大附属医院的教授从该公司以及Foundation Medicine（美国FDA批准上市的二代测序基因检测公司）公司获取数据，对4064名肺癌患者的真实世界治疗情况进行了总结，从中得出了几点非常宝贵的结论，论文发表在全美最顶尖的临床医学杂志（全美医学会官方杂志）JAMA上。咚咚把其中的核心结论分享给大家：

（1）晚期肺癌患者常见的驱动基因突变谱，与既往报道的结果非常吻合。腺癌病人最常见的有靶向药可用的突变是：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、HER2和NTRK；而肺鳞癌患者，最常见的有靶向药可用的突变是：BRAF、ROS1和NTRK，但是三者阳性率之和不足5%。

因此，如果患者症状较重，需要尽快缓解症状，尽快开始治疗的话，按照目前的指南，肺鳞癌患者应该尽快开始考虑PD-1联合化疗，而不是坚持等基因检测结果出炉，寄希望于有靶向药可用。

（2）不同的驱动基因突变，与TMB高低关系不同。携带EGFR、ALK、ROS1、RET突变的患者，TMB更低；而KRAS和PI K3CA突变的患者，TMB更高。这也就进一步解释了为何EGFR、ALK等基因突变的患者，免疫治疗疗效更差；而KRAS突变，尤其是P53和KRAS共同突变的患者，免疫治疗疗效更好。

（3）携带驱动基因突变的患者，使用过靶向药的病人相比于从来没有用过靶向药的患者，总生存期明显更长。一直以来，不少病友有个误区，靶向药只能延长无疾病进展生存时间，无法延长总生存期。这个观点是不对的。

这次的大数据再一次证实，相比于那些从来没有用过靶向药的病人，靶向药明显延长了总生存期（总人群中位总生存期从11.4个月延长到了18.6个月）。比如EGFR突变的病人，EGFR靶向药可以将总生存期从13.3个月延长到21.0个月。

Ps：这项研究还发现一个有趣的数据，国外也存在一定比例的EGFR野生型的患者，非要盲试靶向药的，这组人群用药的平均时间不足3个月（2.8个月），绝大多数都是草草地以失败而告终的。

（4）PD-L1表达和TMB高低没有关系。这一次的大数据再次验证了PD-L1表达与TMB高低没有关系。大家都知道PD-L1表达高或者TMB高的患者，都适合免疫治疗。那么，假如某患者检测了其中一个指标，不幸是阴性的；不用太焦虑，再测一下另外一个指标，或者同时检测两个指标，另一个指标没准是阳性的。

（5）TMB高的患者，使用免疫治疗疗效更好，生存期明显延长。这一点是老生常谈了，TMB越高，患者突变更多，产生的异常蛋白质更多，免疫系统更容易被激活，从而更容易从免疫治疗中获益。中位总生存期从8.5个月翻倍到了16.8个月。

综上所述，从这项四千多人的大数据研究进一步证实了如下的晚期非小细胞肺癌最佳治疗策略：

1. 对于携带有EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET、NTRK等驱动基因突变的患者，首先靶向药治疗。所有靶向药都穷尽了，建议考虑PD-1抑制剂联合化疗，腺癌患者可以酌情再加上贝伐单抗。
2. 上述驱动基因全阴性的患者，首选PD-1抗体联合化疗。对于PD-L1表达超过50%，或者TMB大于10个突变/Mb，又不愿意接受化疗的患者，可以考虑豁免化疗，单独接受免疫治疗（PD-1抗体K药，或者O药+伊匹木单抗）。

参考文献：

Association of Patient Characteristics and TumorGenomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non–Small Cell Lung CancerUsing a Clinicogenomic Database. JAMA. 2019;321(14):1391-1399