癌症转移如何发生：研究人员揭示了一个关键机制

DNA（绿色）存在于细胞主核外的液体中。图片来源：Wenjing Wu / Memorial Sloan Kettering癌症中心/自然

据Weill Cornell Medicine和Memorial Sloan Kettering癌症中心研究人员领导的研究小组称，癌症转移，即细胞从原发肿瘤迁移到体内远处肿瘤，可由肿瘤细胞内DNA的长期渗漏引发。

转移如何发生一直是癌症生物学的核心谜团之一。1月17日在“ 自然”杂志上发表的研究结果似乎部分解决了这个谜团。作者追踪了由染色体不稳定引起的复杂事件链 - 这是癌细胞的一个普遍特征，每次这些细胞分裂时DNA被错误地复制，导致子细胞 DNA含量不等。研究人员利用乳腺癌和肺癌模型发现，染色体不稳定导致细胞的变化，从而导致转移。

“我们发现染色体不稳定性可导致癌细胞核内DNA的泄漏，导致细胞内的慢性炎症反应 - 细胞基本上可以劫持这种反应，使其自身扩散到远处器官，”研究负责人说。作者Samuel Bakhoum博士，威尔康奈尔医学的霍尔曼研究员，以及Memorial Sloan Kettering癌症中心的放射肿瘤学高级住院医师。

这一发现主要是基础科学进步，但也应对癌症药物开发具有长期影响。

“转移导致90％的癌症死亡，这项工作为治疗靶向开辟了新的可能性，”资深作者Lewis Cantley博士说，Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任和Weill Cornell的癌症生物学教授医学。

之前的研究已将染色体不稳定性与转移联系起来，尽管其关联的原因尚不清楚。“我们的开始假设是染色体不稳定性会产生大量遗传上不同的肿瘤细胞，而达尔文的选择过程会促进能够扩散并形成远处肿瘤的细胞的存活，”Bakhoum博士说。

当他将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时，他确实发现它们比染色体不稳定受到抑制的肿瘤细胞传播和形成新肿瘤的可能性高出许多倍。即使两组肿瘤细胞在遗传上始终相同，染色体数目相同，也是如此，这表明染色体不稳定本身就是转移的驱动因素。

研究人员检查了这两组肿瘤细胞的基因活性。他们发现那些具有高染色体不稳定性的人有超过1,500个基因引起的活性异常升高 - 特别是涉及炎症和免疫系统对病毒感染的反应。“这些是在培养皿中培养的癌细胞，而不是在任何免疫细胞的存在下，”Bakhoum博士说。“我们对此感到非常惊讶，并想知道是什么可能导致这种炎症反应。”

其他实验室最近的研究提供了一些线索：不稳定肿瘤细胞中的染色体有时会从通常存在的细胞核中漏出。这些错位的染色体将自身封装成在主核外部的细胞主要部分的液体或胞质溶胶中形成“微核”。然而，微核最终会破裂，将裸DNA释放到胞质溶胶中。

细胞将细胞质中的DNA解释为感染病毒的标志，病毒通常在细胞首次攻击细胞时在细胞质中释放DNA。通过使用称为cGAS-STING途径的分子机器感测裸细胞质DNA，人类细胞已经进化为对抗这种类型的病毒感染。一旦激活，该途径就会触发炎症抗病毒程序。

Bakhoum博士及其同事检查了他们染色体不稳定的肿瘤细胞，发现它们确实含有大量细胞溶质DNA，并且证明了抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性活化。降低cGAS-STING水平可减少炎症并防止注射入小鼠时侵袭性肿瘤细胞转移的能力。

在普通细胞中，由细胞核DNA泄漏刺激的抗病毒反应很快就会导致细胞死亡。然而，研究人员发现肿瘤细胞已经成功地抑制了cGAS-STING反应的致死因素。同时，他们使用反应的其他部分使自己脱离肿瘤并在体内移动。

Bakhoum博士说：“他们开始表现得好像是某种免疫细胞，它们通常会被感染激活。” “作为回应，他们很快就会进入体内感染或受伤的部位。通过这样做，癌细胞会进行某种形式的致命免疫模仿。”

研究人员根据最近对转移性肿瘤特性的研究估计，大约一半的人类转移是以这种方式发生的。他们目前正在研究阻止这一过程的策略。

Bakhoum博士说，由于肿瘤细胞本身就容易发生这种情况，因此靶向染色体不稳定可能是不可行的。然而，他指出，“染色体不稳定的肿瘤细胞及其细胞溶质DNA基本上充满了自己的毒药。” 原则上，它们抑制对细胞溶质DNA的正常和致命的抗病毒反应的能力将迅速杀死这些侵袭性癌细胞，对其他细胞的影响最小。

“我们接下来的步骤之一是更好地了解这些细胞如何改变正常反应以及我们如何恢复它，”Bakhoum博士说。#清风计划#

更多信息： Samuel F. Bakhoum等，染色体不稳定通过细胞溶质DNA反应驱动转移，Nature（2018）。 DOI：10.1038 / nature25432

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