“毒气战”中走出的抗肿瘤药，现在除了抗癌，还有其他用途

有一类抗肿瘤药物，其前生是“毒气战”中的主角，现在叫做“烷化剂”。例如，临床仍在应用的氮芥、环磷酰胺等。今天就来聊一聊这些药物。

“烷化”这两个字，指的就是这类药物在发挥作用时，和DNA做的那些事情：利用化学结构上的一个或两个烷基，与细胞内的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团发生作用，DNA、RNA、蛋白质失去电子，药物分子获得电子。如此一纠缠，细胞内的这些大分子就会形成交叉联结或引起脱嘌呤，DNA链断裂。

从上面这一小段的描述可以看得出来，“烷化剂”干的事情有点“绝”：这是直接朝着细胞的遗传物质下了手啊。DNA结构都被破坏了，还怎么复制下一代啊？让细胞“断子绝孙”，真是 “人狠话不多”的药物。

没错，这的确是一类够狠的药物！尤其是在一百年前。

烷化剂的前世今生

一百年前的第一次世界大战期间，芥子气，就已经作为毒气战中重要一员，在人类发展上扮演了很不堪的角色：使用不到一年，1.6万人中毒，4000人死亡。

这么厉害的武器，交战双方自然都会对这种毒气进行研究，在对受到芥子气袭击的伤病员进行血液学检查时就发现，很多伤员的粒细胞计数、淋巴细胞计数等指标都发生了下降。

脑洞大开的人类在这个时候，想到了“淋巴瘤“和白血病”，患上这些疾病的人，常常表现出很高的淋巴细

胞计数或粒细胞计数。既然芥子气可以降低粒细胞计数、淋巴细胞计数，那么能不能搞点事情，用来治疗淋巴瘤和白血病等疾病呢？

直接用芥子气是不行的：毒性之大，能不能治病先不说，剂量稍微大一些，直接要命。好在有结构类似的化合物可以用，很快，一种名为“氮芥”的药物，审时度势地在合适的时间和合适的地方，被人类选中。耶鲁大学医学院先是在动物实验中确定，该药治疗小鼠的淋巴瘤有效，并在1948年开始了临床试验，1949年，美国的食品药品监督管理局（FDA）批准上市，适应症就是抗肿瘤！

可以说，氮芥是抗肿瘤药的开山鼻祖，祖师爷级别的药物。

烷化剂是怎么起作用的？

有意思的是，氮芥可以用来治疗癌症的原理是什么，在这个药物上市之时，却是一点儿头绪都没有。因为，哪个时候，DNA的双螺旋结构还没有被发现呢（1953年，沃森和克里克发现DNA的结构），怎么能知道氮芥是如何与DNA发生关系，继而发挥抗肿瘤作用的呢？

要说起来，这类药物起作用的方式，的确是够硬核。问题是，他是怎么区分哪些DNA是肿瘤细胞的，哪些是健康细胞的呢？

答案是：暂时还分不清！

这也就是，这类抗肿瘤药的通病：选择性差。管他是什么细胞，有DNA在，那就，攻击！

具体表现就会是较强的毒性和不良反应。攻击了骨髓中造血干细胞，那么就会出现造血功能的下降；攻击了胃肠道黏膜细胞，就会出现恶心、呕吐等反应；攻击了毛根细胞，就会造成脱发；攻击了生殖细胞，就是出现月经失调或不育。

所以，这类药物的不良反应是限制其使用的最大障碍，促使人们继续寻找相对而言，更具有针对性的药物，以及不良反应发生率更低的药物。

用烷化剂做化疗，是不是对身体伤害特别大？

氮芥的上市，只是烷化剂故事的开始。到了1959年，德国科学家筛选了1000余个氮芥的结构类似物，终于有了重大突破：环磷酰胺的表现特别突出，烷化剂的春天就此开启！

环磷酰胺是氮芥和磷酸胺基结合而成的化合物。虽然化学结构中也有类似氮芥的结构，但是在体外，这个药物可是一副人畜无害的样子，不会兴风作浪。但是，到了体内之后，先经过数轮代谢，生成4-羟基环磷酰胺。

正常细胞中，继续进行酶促反应，转化为代谢物4-酮基环磷酰胺及羧基化合物。这个化合物没有毒性，顺利通过，最终排泄出人体。

但是在进入肿瘤细胞后，肿瘤组织中缺乏正常组织具有的一些酶，不能进行上述转化，于是乎，烷基化能力开始显现，肿瘤细胞的DNA受到重创！

不损伤正常细胞，只对肿瘤细胞开火！这，恰恰是人们希望看见的结果！（这也就是为什么很多体外试验的结果，并不能等同于体内实验实际效果的原因之一。下次开开个专题来聊聊这些事）。

于是乎，环磷酰胺在众多烷化剂中脱颖而出。

化疗的确是双刃剑，但是化疗作为一种医疗手段的出现，还是为肿瘤的治疗带来了革命性的变化。

举例来说，儿童非霍奇金淋巴瘤，病情常常是来势汹涌，多为恶性程度高并有全身播散倾向的弥散性淋巴瘤。在上世纪70年代，大约只有20％的患儿能够生存下来，但是现在的治疗方案能够使75％以上的儿童治愈。其中，COPADM方案就是治疗方案之一，该方案中就用到了大剂量的环磷酰胺。

烷化剂除了在抗肿瘤领域外，在风湿性疾病，用以在治疗较严重及有致命性的自身免疫性疾病中，也有广泛的应用。

有人会问了，都说化疗很痛苦，这类药现在的不良反应发生率怎么样?

虽然烷化剂的应用还是伴随着各种各样的不良反应的出现，但是人们也不是就此束手无策。很多不良反应，包括呕吐、骨髓抑制等副作用，都可以通过各种辅助药物的应用、严格掌握用药指征、用药剂量以及精细化的疗程，得到很大程度的改善。、

化疗药物不是战场上的毒气，更不是洪水猛兽。驯服好药物，让它们为人类健康服务，一直是医生和药师们毕生的追求。

#滚蛋吧肿瘤君# #青云计划#

参考文献：

[1] 李兴军.环磷酰胺药理学及其在儿童恶性肿瘤的应用进展[J].国际儿科学杂志,2011,38(3):220-222.

[2] 庄雅云,周成合,王渝芳,等.氮芥类抗肿瘤药物研究进展[J].中国药学杂志,2008,43(17):1281-1287.

[3] 武丽君,石亚姝.环磷酰胺的涅槃重生:从“杀人魔鬼”到“救命天使”的美丽蜕变[J].中华风湿病学杂志,2018,22(1):38-40.