抗癌猛药PD-1
国产PD-1抗癌药的黄金时代已经到来。
文 / 华商韬略 贺潇
1971年，时任美国总统尼克松签署了《国家癌症法案》，一场针对癌症的全面战争正式打响。
当时的美国人对于这样的“科技攻坚战”有着足够的信心，大家都觉得，攻克癌症总不会比登月还难吧？
四十多年过去了，在依旧肆虐的癌症面前人们已经羞于谈起当年的狂妄。比起悬在头顶的月球，癌症这种隐秘而残酷的疾病才显得更加真实。
然而人类从不停止倔强。
一种名为PD-1抗体的免疫类药物成为了治疗癌症的新希望。而中国，也以此为契机进入了全球抗癌药研发的最前沿。
【杀死癌细胞，还得靠自己】
如果之前有人说，杀死癌细胞要靠患者自己的免疫力，那这个人八成会被当成是卖保健品的骗子。
因为癌细胞本身会让人类免疫系统里的T细胞失去作用，原本固若金汤的免疫系统，在癌症面前就会变得像纸糊的一样，不堪一击。
也正是因为自身免疫系统的失效，癌症的治疗才只能依靠手术、放疗和化疗这些方法，通过外部的力量杀死癌细胞。
这条路总有走到尽头的时候，手术无能为力的情况太多，药物治疗又会因为耐药性的问题和患者自身的承受能力而止步不前。在这个时候，医生和科学家们又想到了人类自身的免疫系统：还能不能再试一试？
1992年，日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）在实验室的小鼠身上发现了一个新的基因。这个基因一旦被激活就会导致T细胞死亡，相当于是人类免疫系统的“急刹车”。
这个基因（蛋白）由此被命名为Programmed Death-1，也就是我们现在常说的PD-1。
只不过，当时学界并未将此发现和肿瘤联系在一起。直到2000年左右，科学家们才发现之间的关联。
2002年，华人科学家陈列平教授在文章中提出，已经发现有多种肿瘤是通过激活PD-1来抑制免疫细胞的活性，从而逃避人体的免疫机制。
由此为出发点，陈列平教授及其团队在论文中提出了一个在癌症治疗领域极具前瞻性的观点——
“这一发现，可能会带来基于T细胞的癌症免疫疗法。”
短短一句话，开启了癌症治疗的一个新时代。
如今，PD-1免疫治疗的可行性已经被证实。
2015年美国前总统吉米·卡特宣布自己已经确诊患有晚期黑色素瘤，并将接受包括手术、放疗和抗癌新药PD-1抗体的治疗。
经过仅4个月的治疗，卡特脑中4个2毫米大小的肿瘤全部消失，也没有发现任何新的病灶。到2016年3月，卡特很愉快地宣布：医生认为自己已经可以停药。
这一晚期黑色素瘤被成功治疗的案例，让PD-1抗体成为了癌症治疗的明星药。
和传统的抗癌药相比，PD-1抗体确实有着自身独特的优势。因为是通过激活患者自身的免疫系统来杀死癌细胞，所以疗效比较持久。一旦奏效，效果可能维持5到10年，甚至有的患者肿瘤完全消失，达成了人们一直在苦苦追求的肿瘤的“治愈”。
另外，PD-1并不像某些抗癌药一样只针对一种肿瘤，而是对多种类型的肿瘤都具有潜在的治疗效果。
PD-1免疫疗法填补了传统癌症治疗中缺失的那一环，并且可以和手术、化疗以及其它免疫疗法联合应用，未来前景相当广阔。
甚至有人断言，PD-1抗体的诞生，改变了癌症治疗的“游戏规则”。
【华人科学家和第一个PD-1抗癌药】
辉煌背后总是会有人们看不到的坎坷，PD-1抗体的研发过程也同样如此。
在本庶佑和陈列平等人的科研成果陆续公布之后，在生物制药领域，一家名为Medarex的小公司捕捉到了风向转变的气息，并迅速投入到产品研发中。
2001年，王常玉博士加入Medarex，开始主导PD-1抗癌药的研发。
王常玉博士1983年毕业于武汉大学生物系，1988年获北京生物制品研究所硕士学位，曾在美国哈佛大学和麻省理工学院从事博士后研究，在生物制药领域具有丰富的研发经验。
前期的研发充满了困难，没有任何的先例可循，也没有外部的指导，就连必须的实验材料也只能自己想办法解决。王常玉带领团队从最基础的工作开始，一步一步推进研发。
仅仅用了4个月的时间，他们就通过“杂交瘤”技术成功获得了PD-1抗体。然而这距离临床试验的需求还相差甚远，在关乎性命的药物研发中，没有任何迂回的余地。
经过了漫长的研发过程，2006年，在王常玉和陈列平等一批学者和医生的推动下，全球第一个PD-1抗体临床试验启动了。
因为经验不足，早期的临床试验在选择衡量治疗效果的指标时还是参照传统抗癌药，看重短期的治疗效果。而PD-1免疫治疗的真正优势，需要在临床试验进行几年之后才能被发现。
这必然会得出一个并不乐观的结论：似乎，PD-1和无数种在临床阶段被淘汰的抗癌药一样，治疗效果并不明显……
也正是因为这样的结论，Medarex的管理层出现了动摇。
2009年，百时美施宝贵（BMS）以28亿美元的价格收购了Medarex公司。仅仅一年之后，临床试验后续的结果证实了PD-1免疫治疗对包括黑色素瘤、肾癌等癌症治疗具有积极效果。
2012年，《新英格兰医学杂志》发布了试验的最新进展：18%的非小细胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的肾癌患者得到了缓解，起效的病人中有66%的疗效持续超过一年！
一系列的爆炸性数据震动了整个行业，医药巨头们纷纷跟注进入这场围绕PD-1抗体的角逐。
趁着风势，全球第一个PD-1抗癌药物——百时美施宝贵的PD-1抗体（商品名Opdivo）于2014年6月在日本获批上市，随后于2015年12月在美国获批，并于2018年正式进入中国市场。
根据百时美施宝贵2018年财报，Opdivo年度销售额为67.35亿美元，自上市以来全球累计销售额已突破163亿美元。
更为重要的是，上市4年时间内，Opdivo在全球已经获批用于包括恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、晚期胃癌等多种肿瘤类型的治疗，让越来越多的癌症患者看到了希望。
在这背后，离不开陈列平、王常玉等一批华人科学家的努力。
目前，陈列平教授回到他的母校福建医科大学担任免疫治疗研究所所长一职，继续从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。
王常玉博士也于2016年回到国内，成立华免生物科技有限公司进行新型肿瘤免疫药物的研发。
在各种力量的推动下，全球肿瘤免疫药物研发的战火迅速燃到中国。这是一连串偶发事件叠加的结果，也是诸多可能性中的必然。
仿佛有一只无形的大手，拨动着世界的齿轮。
【中国，新药时代的到来】
五年前或十年前的中国还正处于产业转型的初期，从中国制造向中国创造的转变才刚刚开始。在那个阶段，面对医疗费用和药价的压力，有一些人认为中国应该和印度走同一条路。
从短期的效果来看，仿制药或者“盗版药”确实能解决一部分问题。但是大家心里都清楚，只有属于中国的原研药才是中国制药行业真正的出路。
随着国内药企研发投入的不断提升，成果已经初步显现。包括恒瑞制药的阿帕替尼、和记黄埔的呋喹替尼等越来越多的抗癌新药已经陆续应用于临床治疗。在抗癌药的市场上，中国企业已经有了发声的机会。
早转变，就意味着早获益。想要获得更加丰厚的回报，中国1类新药的研发势在必行。
2018年12月17日，首个国产PD-1类药物、由君实生物研发的特瑞普利单抗（商品名：拓益）获批在国内上市。
这是由中国企业独立研发，具有完全知识产权的生物创新药物；中国由此成为全球范围内为数不多具有自主知识产权，能够独立研发PD-1类药物的国家之一。
同样是中国企业信达生物研发的信迪利单抗（商品名：达伯舒）也在年底获批。
紧随其后的还有包括恒瑞制药、百济神州等一批企业研发的多种同类药物分别处于上市前审批或II、III期临床试验阶段。预计在2019年会有更多国产PD-1类抗癌药上市。
在全球的多个癌症学术会议上，来自中国的医疗和研发团队向世界展示了国产PD-1抗癌药临床试验进展，多项和跨国药企联合开展的全球研发活动也在紧锣密鼓地进行着。
一时间，被打上“中国研发”印记的PD-1抗癌药喷薄而出。这恐怕是大多数临床医生，甚至最初一批回国从事研发工作的创造者们都没有预料到的结果。
时间回到2003年，当时的美国爱因斯坦医学院走出了两名年轻的中国学者，一名是现任君实生物首席运营官的冯辉博士，另一名是君实生物副总经理姚盛博士。
在爱因斯坦医学院取得博士学位后，两人进入了不同的研究机构。其中姚盛加入的正是陈列平教授所在的梅奥医学院实验室。
在这里，姚盛参与了PD-1的免疫学基础研究以及O药（Opdivo）的早期临床研究，见证了这一革命性的肿瘤免疫治疗药物从无到有的过程。
2012年，当O药临床I期的实验结果在全世界范围内引发关注，各大药企纷纷跟进的时候，大洋彼岸的中国却还是一片寂静。
冯辉、姚盛等几位昔日的同窗好友看到了PD-1抗癌药的潜力，也看准了这个时机，决定回国另创一番事业。
同年12月，君实生物在上海成立，创始人团队里包含了一批有着海外研发背景的年轻学者，很多人当时还不到40岁。
一家年轻的公司，一个年轻的团队，就连PD-1当时在君实内部的项目编号JS001都象征着一个全新的起点。而他们也确实展现出了一个年轻团队应有的效率和速度。
2015年12月，JS001成为首个获得临床试验批准的国产PD-1药物，从申报到获批仅用了不到1年的时间。
快，太快了。这样的速度在现在说起来，也依然让作为当事人的冯辉激动不已。
能够取得这样的进展，很大程度上是得益于在2015年拉开帷幕的药品审批制度改革。随着一系列文件的出台，这一年成了国内药品审批的转折之年。规则逐渐清晰，国家层面对国产创新药的支持力度也越来越大，让过去的不可能成为可能。
与此同时，君实生物、信达生物、恒瑞制药和百济神州这四家目前处于国内PD-1抗癌药研发第一梯队的公司在近年都获得了高瓴资本的投资。
这并不像是一个巧合，更像是资本对于生物抗癌药这条黄金赛道的布局。
政策的支持，资本的推动，研发血统的回归，三股力量在一起纠缠凝聚，共同创造了国产PD-1抗癌药的黄金时代。
【全球最低价，中国药改变了什么？】
电影《我不是药神》的上映让大众看到了一盒抗癌药背后千千万万个真实的生命。虽然国内患者也经历过“海外购药”的窘迫，但幸运的是PD-1抗癌药最终没有成为下一个“格列宁”。
2018年中旬，随着各方面条件的逐步成熟，BMS的O药和默沙东的K药这两款主流的PD-1抗癌药在国内上市，已经是板上钉钉的事实。
在上市前夕，国内患者最关心的问题就是售价。
要知道，按照这两类药物在全球的普遍售价，患者一年的治疗费用需要60-80万人民币(依据患者体重不同，用药量也不同)。这对于国内的大多数患者来说，这依然是很难承受的一笔费用。
随着两款药物价格的公布，人们暂且松了一口气。按照国内的定价，这两款药一年的费用大约在30-40万人民币左右。如果能够申请到赠药，治疗费用的下降将相当可观。
由于国内庞大的患者数量，BMS和默沙东都采取了低价策略，希望能够迅速占领中国市场。而另一方面，当时君实生物和信达生物的两款PD-1抗癌药都已经处于上市申请阶段。进口药价格的大幅跳水，很大程度上也是为了挤压国产药的利润空间。
国产新药还未上市，竞争的势态就已经非常明显。低药价对于患者来说当然是好事，但是观察者们难免会为两款国药的命运捏一把冷汗。
2018年末，君实生物的特瑞普利单抗（商品名：拓益）和信达生物的信迪利单抗（商品名：达伯舒）上市。这两款国产新药的价格相对进口药又进一步下调，能够将患者一年的治疗费用控制在20万人民币以内，甚至更低！
在电影《我不是药神》里，有一句触动人心的台词：这个世界上只有一种病，就是穷病。
贫穷不是原罪，所谓的“穷病”需要来自国家、企业以及学界共同的力量应对。这个道路会相当漫长，但是中国PD-1新药的研发和上市，已经走出了非常重要的一步。
根据Frost&Sullivan出具的评估结果，到2022年，中国生物医药市场的市场规模将达到4785亿元人民币，从2017年到2022年的复合年增长率为17%。
▲图片来源：君实生物招股书
随着临床试验的推进，在并不遥远的未来PD-1抗癌药将能够应用于更多类型肿瘤的治疗。越来越多的联合用药方案，越来越成熟的临床应用，越来越低廉的价格，这些变化不仅会体现在药品销量的数字上，更会改变中国癌症患者的生存现状。
用一名癌症患者最朴实的言语来说：
“趁着身体好，尽量的配合医生治疗，多试一种方案多一分机会……”
癌症的残酷让大多数患者对于好的“结果”都不敢有太多的奢望，他们口中提到的更多是“机会”。多一个机会，就多一分希望。
* 文中提到的癌症治疗方案仅为宏观描述，患者请针对个体不同情况，遵照医嘱进行治疗。
参考资料：
《疾病之王·癌症传》悉达多·穆克吉
《重磅！中国大陆首个PD-1抑制剂今日开卖！深度解密O药研发技术细节丨临床大发现》奇点网
《第一个PD-1抗体：Opdivo的开发故事》美中药源
《O药研发史：22年接力，华人科学家功不可没！》张继/菠萝因子
《恒瑞、君实、信达、百济四雄争霸，PD1/PD-L1国际及国内产品格局分析》格格丫丫/雪球专栏
《冯辉：君实与PD-1不一般的交集》中国医药报
《作为一个pd1的受益者，我希望各位病友有信心》百度贴吧/PD1吧
《上海君实生物医药科技股份有限公司港股招股书》君实生物
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