#乳房两三事儿#乳腺癌治疗的新希望：帕妥珠单抗

2018年12月17日，中国国家药品监督管理局批准了乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection），联合曲妥珠单抗和化疗，用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

APHINITY中国亚组患者分析显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案可使中国整体患者人群出现复发或者死亡风险降低31%；对于淋巴结阳性（LN+）或激素受体阴性（HR-）的高危人群，复发或者死亡风险分别降低35%和45%。与全球数据相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案带给中国患者的获益更大，奠定了其在辅助化疗中更重要的地位。NeoSphere研究显示：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛显著提高pCR，成为HER-2阳性新辅助化疗的新选择。

一、帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体，与表皮生长因子受体 2（HER2）的细胞外二聚化结构域（亚结构域 II）发生特异性结合。帕妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体 2 蛋白 (HER2) 的细胞外二聚化结构域（子域 II），从而阻断 HER2 与其他 HER 家族成员（包括 EGFR、HER3 和 HER4）生成配体依赖型异源二聚体。帕妥珠单抗通过两种主要信号通路，即促分裂原活化蛋白(MAP) 激酶和磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 来抑制配体启动的细胞内信号转导，抑制这些信号通路可导致细胞生长停滞和细胞凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)。帕妥珠单抗单药可抑制人肿瘤细胞增殖。在 HER2 过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可增加抗肿瘤作用。

二、我能不能用帕妥珠单抗

用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。在接受帕妥珠单抗治疗前，应进行 HER2 检测，帕妥珠单抗只能用于 HER2 阳性的乳腺癌患者。HER2 阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法（IHC）得分为3+或原位杂交法（ISH）比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

阻断 HER2 活性的药物（包括帕妥珠单抗、曲妥珠单抗）可降低左心室射血分数 LVEF。应用帕妥珠单抗前应完善心脏超声检查，评估左心室射血分数（LVEF）。一般情况下，心室射血分数（LVEF）应≥55%。治疗期间应间隔3个月再次评估。如果左心室射血分数下降应咨询您的医生调整您的治疗方案。

三、帕妥珠单抗需要用多长时间？

帕妥珠单抗只静脉输注。首次剂量为840mg（2支），60分钟滴完。其后每3周420mg（一支），30-60分钟滴完。在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察 30~60 分钟。观察结束后可继续曲妥珠单抗或化疗治疗，使用时间是一年（18个周期）。因其在 5%葡萄糖溶液中的化学和物理性质不稳定，所以禁止使用 5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗。

接受紫杉类+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗方案的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物。既往接受蒽环类药物治疗或胸部放疗患者发生 LVEF 降低的风险可能更高，因此蒽环类药物一般不与帕妥珠单抗或曲妥珠单抗同时使用。对于需要蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

四、不良反应有哪些？

目前已知的最常见的不良反应为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。最常见的 严重不良反应为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。其实与大多数化疗的不良反应并无太大差异。若有不适，请及时就医。

五、用药后多长时间可以怀孕生子吗？

妊娠期间使用另一种 HER2/neu 受体拮抗剂（曲妥珠单抗）可导致羊水过少和羊水过少序列征病例，临床表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。在动物试验中，给予帕妥珠单抗可导致羊水过少、肾发育延迟以及胚胎-胎儿死亡。因此认为在妊娠时给予帕妥珠单抗对胎儿有潜在危害。建议育龄女性在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间及用药完成后 7 个月内采取有效的避孕措施。也就是说如果想要宝宝，至少要等到帕妥珠单抗治疗结束7个月后才可以怀孕生子。

五、应用帕妥珠单抗能不哺乳？

目前尚不清楚帕妥珠单抗是否进入人乳汁、是否会对婴儿产生影响。出于对婴儿健康的考虑，@乳腺科医生 建议治疗期间及治疗结束后7个月内停止哺乳。期待进一步的临床研究解答这个问题。

六、保存

帕妥珠单抗已经在国内上市，但在一些偏远地区地区购买还存在一些困难，如果需要长途运输建议2°C~8°C （冷藏）避光贮存。帕妥珠单抗在含 0.9%氯化钠注射液中稀释，在使用前应储存于 2°C~8°C（冷藏）的温度下，最多 24小时。切记不可冷冻。

后记

帕妥珠单抗早在在2012年6月8日就通过了美国食品和药品监督管理局(FDA)的认证，用于晚期或转移性HER2阳性乳癌患者的治疗。在美国，当时曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗需花费约18.8万美元。2018年12月17日，中国国家药品监督管理局批准了乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection），联合曲妥珠单抗和化疗，用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。目前在国内的价格是18800，且不在医保覆盖范围。即使有买9赠10的慈善计划，这个价格很多中国家庭也难以承受。@乳腺科医生 理解药企在新药研发中的巨大投入及风险，不过未来还是希望其进一步的降价并纳入医保报销目录，只有这样乳腺癌治疗的双靶向时代才能真正到来。

参考文献：

1.Roche Pharma (Schweiz) AG. 帕妥珠单抗注射液中文说明书. 2018年12月17日版.

2.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2012, 13(1): 25-32.

3.Von Minckwitz G, Procter M, De Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.

2019.04.23 首发。

作者：朱涛 焦作市人民医院乳甲科

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