肝癌靶向药那么贵的道理在哪？国际大型临床试验数据揭秘

肝癌是发生于肝脏的恶性肿瘤，一般多为原发性肝癌。近年来，原发性肝癌的发病率在全球范围内呈现增加的趋势，每年全球新增的原发性肝癌患者约85.4万。我国是肝癌高发大国，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌。其中，85%-90%的原发性肝癌为肝细胞癌（HCC）。

肝癌起病隐匿，早期症状通常不明显，而且预后非常差，浸润和转移性强，一旦出现疼痛感，基本上就已发展为中晚期，患者错过了最佳的手术治疗时期，即使接受了手术治疗的患者，5年内转移复发率高达60%-70%。大多数肝癌患者最终不得不接受全身治疗。

2007年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了SHARP研究的结果，首次证实了多靶点小分子抑制剂索拉非尼能显著延长原发性肝癌患者的生存期。其后，索拉非尼被确立为晚期肝癌的一线标准治疗，就此拉开了肝癌靶向治疗的序幕。

近年来，新一代肝癌靶向药物瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼相继问世，为晚期肝癌患者增加了治疗的选择也增添了一道对抗肝癌的防线。

索拉非尼是肝癌靶向治疗的先驱，它的出现在晚期肝癌治疗史上具有里程碑似的意义。

索拉非尼是一种口服的多靶点抑制剂，靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及c-KIT、FLT-3、RET等。

索拉非尼的Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（10.7个月vs 7.9个月）、提高1年总生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（43% vs 32%）。亚组分析显示，索拉非尼治疗丙肝患者生存获益更加显著（中位总生存期：14.0个月vs 7.4个月）。

在另一项纳入271例亚洲晚期肝癌患者的临床试验表明，索拉非尼相比安慰剂可延长患者的中位总生存时间（6.5个月vs 4.2个月）。

自2007年以来，对于不能进行手术切除、放化疗受限的晚期肝癌患者，索拉非尼靶向治疗成为一线治疗的首选。

瑞戈非尼也是一种多靶点抑制剂，其分子结构与索拉非尼类似，可靶向PDGFR、VEGFR1-3、RAF、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，抑制肿瘤细胞的生长及肿瘤血管的生成。

RESORCE研究结果显示，瑞戈非尼可显著延长患者的总体生存时间（10.6个月 vs 7.8个月），客观缓解率为10.6%，优于对照组的4.1%。对于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者，瑞戈非尼治疗可显著提高客观缓解率（11% vs 4%），疾病控制率可达65%。

2017年，CFDA批准瑞戈非尼用于二线治疗索拉非尼治疗失败的肝癌。

仑伐替尼的主要作用靶点包括：VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、KIT和RET等。

2017年ASCO公布的REFLECT研究共纳入954例不可进行手术切除的肝癌患者，研究结果显示，接受仑伐替尼治疗患者的生存获益与索拉非尼相当。

但是，仑伐替尼对疾病的控制显著优于索拉非尼。仑伐替尼组患者的中位无进展生存期更长（7.4个月 vs 3.7个月）、客观缓解率更高（40.6% vs 12.3%）、疾病控制率也更高（73.8% vs 58.4%）。

目前，仑伐替尼成为了不可手术的肝癌患者一线治疗的新选择并于2018年在中国上市。

卡博替尼是最新获批治疗晚期肝癌的小分子抑制剂，靶点包括VEGFR1-3、MET、AXL等。临床试验表明，对于既往索拉非尼一线治疗失败的晚期肝癌患者，卡博替尼治疗的中位总生存时间为8.2个月，比对照组延长了32%。

2018年ASCO-GI报道的临床数据表明，卡博替尼组相比安慰剂能为患者带来更长的中位总生存期（10.2个月vs 8.0个月）和中位无进展生存期（5.2个月vs 1.9个月）。目前，卡博替尼已经获得美国国立综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南的推荐，用于索拉非尼治疗失败肝癌患者的二线治疗。

晚期肝癌的预后差，疾病进展迅速。新型靶向药物的问世解除了肝癌患者旧日的困局，带来了更多的选择和希望。

然而值得一提的是，上述所有靶向药其实是一种广义上的靶向药，这些药物的主要作用机制体现在抑制肿瘤血管生成，被称为是抗血管生成药物。同时，因为靶点众多，患者在应用这些药物不需要进行基因检测。这一方面对患者来说是一件好事，用药可以不受生物标志物的限制；但反过来说，不是有的放矢的靶向治疗其实并不能算是真正意义上的靶向治疗。

近年来，得益于对肝癌新靶点——FGF19/FGFR4通路的研究，新一代的靶向药物已然问世。目前，在中国已经有针对FGF19阳性肝癌患者的FGFR4靶点选择性抑制剂处于临床试验阶段。点击了解更多咨询该项临床试验的详情。