彭智, 张小田, 沈琳. 2018 年度胃癌治疗进展盘点[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2019, 5(1): 1-4.

沈琳教授简介

沈琳　主任医师、教授、博士生导师，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、北京市肿瘤防治研究所副所长。现任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长，中国老年医学学会肿瘤分会会长，中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员，中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会副主任委员，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员，中国胃肠道肿瘤临床试验协作组（CGOG）执行主席等。同时担任人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》和《中国医学前沿杂志(电子版)》主编。

2018年度胃癌治疗进展盘点

彭智，张小田，沈琳（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　消化肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部 重点实验室，北京　100142）

【摘要】　本文总结了2018年度胃癌的辅助治疗、手术方式、围术期治疗、姑息化疗、靶向治疗及免疫治疗等研究进展。

【关键词】　胃癌；研究进展

2018年度，胃癌治疗领域各种研究一如既往持续开展，根据既往研究结果指南在持续更新，在辅助治疗和姑息化疗领域也有多项研究和新的治疗方法或药物可能会改变临床实践或指南。本文将总结2018年度胃癌治疗领域的一些重要研究。回顾过去是为了更好地思考和总结。

1　胃癌的诊疗规范

2018年4月和12月，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和国家卫生健康委员会分别发布了CSCO胃癌指南2018版和胃癌诊疗规范（2018年版）[1]。学会和政府发布的指南或者诊疗规范因为其作用和性质不同，各自有所区别。美国国立综合癌症网络指南首次推荐了考虑使用程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂的所有局部、复发、晚期胃或胃食管结合部腺癌检测错配修复蛋白或微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。

2　辅助治疗

目前对于胃癌根治术后辅助化疗使用紫杉类并无证据，2018年美国临床肿瘤学会报道的JACCRO GC-7[2]是一项随机对照研究，评估替吉奥（S-1）联合多西他赛化疗对比单药S-1在术后辅助治疗中的疗效，主要终点是3年无复发生存时间（recurrence-free survival，RFS）。在该研究的第二次中期分析中，治疗组的3年RFS显著优于对照组（65.9% vs 49.6%，HR＝0.632，P＝0.0 007），S-1/多西他赛组能够显著降低血型转移、淋巴转移及腹膜转移率，而且副作用安全可控。因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验。该研究被推荐为Ⅲ期胃癌患者D2根治术后新的标准辅助化疗方案。虽然该研究是日本的多中心临床研究，笔者认为该研究对于我国患者也提供了重要的治疗策略和依据。该研究被认可的同时又提出了一个新的问题，CLASSIC研究奠定了XELOX方案辅助治疗的地位，那么新的方案出来以后我们如何选择，特别是D2根治术后ⅢA和ⅢB患者该联合奥沙利铂还是多西他赛呢？从现有的两个临床研究还难以做出结论。在CLASSIC的post hoc分析中[3]，MSI相比微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的胃癌患者预后较好[5年无病生存期（disease-free survival，DFS）84.8% vs 60.7%，P＝0.002]，辅助化疗无获益（5年DFS 83.9% vs 85.7%，P＝0.931）；在MSS患者中，如果基质PD-L1表达阴性，辅助化疗获益（5年DFS 66.1% vs 50.7%，P＝0.001）；而基质PD-L1表达阳性，辅助化疗无显著获益（5年DFS 72.4% vs 64.7%，P＝0.399）。该研究提示我们，对于胃癌根治术后的辅助化疗需分层选择人群进行术后辅助化疗，目前结合微卫星状态和基质PD-L1表达，对选择出真正合适辅助化疗的人群很有价值。

3　手术方式的选择

手术方式的变革，特别是微创手术的进步，对临床转归的影响一直是临床关注的问题，CLASS-01是关于腹腔镜和传统开腹治疗局部进展期远端胃癌的前瞻性多中心随机对照研究[4]。这项研究于2012年启动，是由中国14家院联合开展的多中心研究，主要目的是评价腹腔镜手术对比开腹手术在进展期胃癌外科治疗的价值，主要观察指标是3年DFS、术后并发症、术后死亡以及3年总生存等。今年美国临床肿瘤学会年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了研究数据，腹腔镜组和开放组的3年DFS率没有明显统计学差异。这为现在国内广泛开展的腹腔镜手术在胃癌领域的应用提供了重要依据。

4　围术期治疗

中国是进展期胃癌大国，患者术后复发风险高，所以围术期治疗一直是大家关注的焦点，亚洲主要跟随日、韩主张术后辅助化疗，美国主要关注术后辅助放化疗，欧洲主张新辅助加辅助化疗，而亚洲并没有手术前新辅助化疗的随机对照研究，日本JCOG0501是评估S-1联合顺铂（CDDP）新辅助化疗（NAC）对比术后S-1辅助化疗治疗4型和巨大3型临床可切除胃腺癌的Ⅲ期临床研究[5]。主要终点是总生存（overall survival，OS）。结果提示两组患者的3年OS分别为60.9％（95％CI：52.7～68.2）和62.4％（95％CI：54.1～69.6）。显然，对于该类型胃癌并不推荐术前新辅助化疗。

而中国的胃癌状况和术后复发转移模式并不完全等同于日本，肿瘤分期较晚、瘤负荷量较大，术前新辅助化疗是否有助于提高手术的根治率、利于预防术后复发，尚不能得出结论，所以基于国内胃癌治疗问题进行了多中心临床对照研究，对比围术期治疗与术后辅助化疗的RESOLVE研究已经结束入组，目前正在随访中。同时基于欧洲FOLT4的研究结果，又启动了多西他赛、奥沙利铂联合替吉奥胶囊（DOS）新辅助化疗对比奥沙利铂联合替吉奥胶囊（SOX）新辅助化疗在局部进展期胃腺癌患者的随机、对照、开放、适应性Ⅱ/Ⅲ期临床研究（RESOLVE 2）。

5　姑息化疗

一线：Rainfall研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究[6]，纳入645例初诊为转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。主要研究终点是无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要研究终点为OS。结果提示雷莫芦单抗联合化疗组可使疾病进展风险降低25％，显著延长中位PFS（5.72个月 vs 5.39个月），但两组在OS方面无明显差异，两个研究组之间的客观缓解率（objective response rate，ORR）也没有显著差异。亚组分析显示，在不同的亚组中雷莫芦单抗对PFS表现一致。因此雷莫芦单抗联合化疗作为一线治疗与二线治疗不同，是失败的结果。

JCOG1013：晚期胃癌顺铂与替吉奥联合（DCS）或不联合（CS）多西他赛的疗效对比的Ⅲ期研究[7]，主要终点是OS。结果显示，中位OS分别是DCS组14.2个月和CS组15.3个月（P＝0.47）。该研究直接证明了三药的使用疗效没有两药好，且增加了毒副作用。所以三药联合对于日本患者来说不是好的选择，是否适合中国患者也有待考证，即便进行临床探索，也需要选择人群。

三线：TAS-102是一款口服抗癌药物，是由核苷代谢抑制剂Trifluridine与胸苷磷酸化酶抑制剂Tipiracil组成的复方制剂，可干扰DNA合成，抑制细胞增殖。该药物已在多国批准治疗既往接受过治疗或不适于接受一些治疗的转移性结直肠癌患者。但在我国进行类似的结直肠癌患者三线治疗临床试验中发现，中国患者获益极低，虽然有统计学差异，但没有临床意义，与胰腺癌表皮生长因子受体抑制剂应用的临床研究结果如出一辙，所以未来临床上应用价值极低，或可能需要进一步选择合适病人。但TAS-102在胃癌中的应用尚不明确，TAGS是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，评估TAS102对比安慰剂治疗常规治疗失败的组织学确诊、不可切除、转移性胃腺癌和胃食管交界性腺癌[8],主要研究终点是OS。结果显示，共507例患者入组，337例纳入TAS-102组，170例纳入安慰剂组。TAS-102组和安慰剂组的中位OS分别为5.7个月和3.6个月（HR＝0.69，95%CI：0.56～0.85，单侧P＝0.00 029，双侧P＝0.00 058)；12个月OS率分别为21%和13%。

目前，对于胃癌三线姑息治疗，已有三类药物获得了阳性结果：TAS-102、PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）以及阿帕替尼。但在国内仅有阿帕替尼适应证，如何选择合适的药物使患者最大获益需要更多的探索。笔者认为应首选检测免疫治疗相关生物标志物，如MSI、EBV及PD-L1，如果阳性应考虑选择免疫治疗；如果患者有出血风险则考虑化疗。

6　靶向HER2治疗

既往抗人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）治疗（HELOISE与GATSBY研究）通过增加曲妥珠单抗的剂量，在曲妥珠单抗基础上一线再加帕妥珠单抗（JACOB研究）等，结果都失败了。WJOG7112G（T-ACT）研究旨在探讨一线铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者进展后持续使用曲妥珠单抗是否可带来生存收益[9]。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、安全性以及生物标志物研究。结果显示，两组中位PFS期为3.19个月对3.68个月（HR＝0.91，P＝0.33），中位OS期为9.95个月对10.20个月（HR＝1.23，P＝0.20），ORR为31.6%对33.3%（P＝1.00），疾病控制率为71.1%对61.5%（P＝0.47），两组安全性相似。该研究提示，HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗并不能延长PFS期。

笔者认为，一线曲妥珠单抗联合化疗进展后人群特点复杂，但临床中应该存在一小部分人群，持续应用曲妥珠单抗合理可行且能够带来生存受益，预想在这部分人群中HER2的驱动作用稳定且持续，并未发生下游基因活化、旁路激活等耐药机制。进展可能是对一线化疗药物的耐药，或者在维持治疗中进展，这部分患者应根据患者初始对曲妥珠单抗的疗效、疾病控制时间、停药时间或肿瘤生物学特征继发改变等考虑是否可以再应用曲妥珠单抗。建议疾病进展后首先应积极进行再活检确认HER2表达状态。血液ctDNA也为抗HER2治疗后的耐药分子图谱和耐药模式提供了重要理论依据。今年ASCO报告了几个新型抗HER2药物，为除曲妥珠单抗之外的抗HER2治疗带来新的希望。新型抗HER2药物包括ZW25[10]和DS-8021a[11]，前者是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，两个靶点分别为曲妥珠单抗结合位点和帕妥珠单抗结合位点，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。后者在乳腺癌等其他癌种中已经积累了一些经验。同时新型TDM1类似物ADC药物DS-8201a，也已经显示出了对HER2低表达患者的有效性。国产的ADC新药RC48-ADC，除了在胃癌中有较好的疗效，在Ⅰ期研究中，HER2组化对2＋以上的乳腺癌和膀胱上皮癌产生了很好的疗效。目前正在开展RC48-ADC在治疗二线治疗失败的HER2 2＋以及HER2阳性晚期胃癌的Ⅱ期临床试验，期待有好的研究结果。

7　免疫治疗

KEYNOTE-061（NCT02370498）是一个全球多中心Ⅲ期临床试验[12]，旨在比较帕博利珠单抗（PD-1单抗）和紫杉醇化疗在一线接受以铂类加氟尿嘧啶为基础的化疗进展后的晚期胃癌或胃食管交界腺癌中的疗效。主要终点是总生存期和联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥1人群的无进展生存期。免疫治疗组较化疗组OS期提高了不到1个月（9.1个月对8.3个月，HR＝0.82，P＝0.042），其中免疫治疗组和化疗组的12个月OS率为39.8%和27.1%，18个月为25.7%和14.8%。两组治疗之间的PFS和客观反应率无明显差异。因此该研究是一个失败的临床研究，但是该研究同样发现免疫治疗的有效持续时间更长，不良反应更少。

今年Kim等[13]发表的一项Ⅱ期临床研究中，旨在探讨PD-1单抗敏感的一线治疗失败的晚期胃癌患者的分子特征。在入组的61名患者中，组织标本处理后分别进行全外显子测序、RNA测序、EBER原位杂交检测、MSI状态检测（PCR法和免疫组化法）及PD-L1状态检测（CPS评分，≥1分为阳性），同时治疗中连续收集血浆进行ctDNA检测。研究结果提示6/7名微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者有效[3例完全缓解，3例部分缓解（partial response，PR）]，有效率87.5%。所有6名EBV（＋）患者均取得PR，有效率100%。MSI-H患者和EBV患者无重合。PD-L1阳性患者有效率50%，PD-L1阴性患者有效率0%。ctDNA高突变负荷的人群免疫治疗有效率明显高于中-低突变负荷人群。笔者中心的临床实践与该研究结果基本一致。通过筛选分子标志物，寻找合适的患者进行更为精准的免疫治疗势在必行。该研究虽然是一个探索性的单臂Ⅱ期研究，笔者认为这为临床实践提供了非常有意义的指导作用。

今年还有一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如诱导性T细胞共刺激分子（inducible T cell co-stimulator，ICOS）激动剂JTX-2011[14]，ICONIC 1/2期临床研究中8例胃癌患者有2例获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月和11个月，并且在治疗过程中都出现了明显的外周血免疫细胞亚群的变化，未来也期待ICOS激动剂等在胃癌领域有进一步的突破。另外也有多个探索免疫治疗联合或免疫治疗联合化疗的研究正在进行中，其他癌种的数据也显示了一定的疗效，为后续在胃癌中的实施奠定了基础和方向。

8　其他

BRIGHTER研究[15]：STAT3抑制剂Napabucasin（BBI608）是新型的干细胞抑制剂，目前针对多个癌种开展了多个临床研究。2018 ASCO报道了针对晚期胃癌和胃食管交界腺癌患者Napabucasin加紫杉对比安慰剂联合紫杉，主要终点是OS。Napabucasin联合紫杉对比安慰剂联合紫杉的OS、PFS没有显著差异。

参考文献

[1] 胃癌诊疗规范[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2019，5（1）．

[2] Kodera Y, Yoshida K, Kochi M, et al. A randomized phase Ⅲ study comparing S-1 plus docetaxel with S-1 alone as a postoperative adjuvant chemotherapy for curatively resected stage Ⅲ gastric cancer (JACCRO GC-07 trial) adenocarcinoma[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[3] Choi YY, Kim H, Shin SJ, et al. Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage Ⅱ/Ⅲ Gastric Cancer: Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study[J]. Ann Surg, 2018.

[4] Li G, Yu J, Huang C, et al. Laparoscopic versus open surgery for advanced gastric cancer[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[5] Iwasaki Y, Terashima M, Mizusawa J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of gastrectomy with or without neoadjuvant S-1 plus cisplatin for type 4 or large type 3 gastric cancer: Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0501)[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[6] Fuchs CS, Shitara K, Di Bartolomeo M, et al. A randomized, double-blind, placebo (PL)-controlled phase Ⅲ study of cisplatin (Cis) plus capecitabine (Cape) or 5FU with or without ramucirumab (RAM) as first-line therapy for metastatic gastric or gastroesophageal junction (G-GEJ) cancer[C]. San Francisco: ASCO-GI, 2018.

[7] Yamada Y, Boku N, Mizusawa J, et al. Phase Ⅲ study comparing triplet chemotherapy with S-1 and cisplatin plus docetaxel versus doublet chemotherapy with S-1 and cisplatin for advanced gastric cancer (JCOG1013)[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[8] Shitara K, Doi T, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patients with heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(11):1437-1448.

[9] Makiyama A, Sagara K, Kawada J, et al. A randomized phase Ⅱ study of weekly paclitaxel ± trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to trastuzumab combined with fluoropyrimidine and platinum: WJOG7112G (T-ACT)[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[10] Meric-Bernstam F, Beeram M, Mayordomo JI, et al. Single agent activity of ZW25, a HER2-targeted bispecific antibody, in heavily pretreated HER2-expressing cancers[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[11] Iwata H, Tamura K, Doi T, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-expressing solid tumors: Long-term results of a large phase 1 study with multiple expansion cohorts[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[12] Shitara K, Özgüroğlu M, Bang Y-J, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2018, 392(10142):123-133.

[13] Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nat Med, 2018, 24(9):1449-1458.

[14] Yap TA, Burris HA, Kummar S, et al. ICONIC: Biologic and clinical activity of first in class ICOS agonist antibody JTX-2011 ＋/- nivolumab (nivo) in patients (pts) with advanced cancers[C]. Chicago: ASCO, 2018.

[15] Shah MA, Shitara K, Lordick F, et al. The BRIGHTER trial: A phase 3 randomized double-blind study of napabucasin (NAPA) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PBO) plus PTX in patients (pts) with pretreated advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma[C]. Chicago: ASCO, 2018.

全文发表在《肿瘤综合治疗电子杂志》2019年第1期，具体以正式出版为准。