抗疟疾药物在治疗癌症方面显示出前景,现在研究人员知道为什么

文 / 艾德医讯
2019-04-10 20:05
抗疟疾药物在治疗癌症方面显示出前景,现在研究人员知道为什么

几十年来,被称为氯喹的抗疟疾药物已被重新用于治疗癌症,但直到现在还没有人确切知道氯喹在攻击肿瘤时的目标是什么。现在,来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员表示,他们已经确定了一种名为PPT1的靶标 - 为潜在的癌症治疗开辟了一条新途径。该团队还使用CRISPR / Cas9基因编辑从实验室中的癌细胞中去除PPT1,发现消除它可以减缓肿瘤生长。他们详述了Penn开发的一种强效氯喹,称为DC661,可以利用这种新的治疗途径。他们的研究结果发表于今天的癌症发现

“这一目标的发现至关重要,因为氯喹目前正在世界各地的临床试验中进行评估,包括在宾夕法尼亚大学,这种知识从根本上改变了我们对这些试验的看法,”该研究的共同资深作者Ravi K说。 Amaravadi,医学博士,宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院血液肿瘤学副教授。宾夕法尼亚大学艺术与科学学院Merriam化学教授Jeffrey D. Winkler是另一位共同资深作者。

PPT1是一种控制雷帕霉素(mTOR)机制靶点的酶,它是癌细胞生长的主要调节因子,也是一种称为自噬的过程,这是一种内置的抗性机制,可以让细胞在受到攻击时通过分解而存活不需要的部件和回收它们以保持活力。在之前的一项研究中,宾夕法尼亚大学的研究人员表明,这两个过程是相辅相成的,因为自噬提供了允许mTOR指导生长的营养素,而当不需要营养素时,mTOR会关闭自噬。基于他们以前的工作,研究人员使用CRISPR / Cas9从癌细胞中敲除PPT1,看它的去除是否与氯喹相同。

Amaravadi说:“编辑后的细胞看起来像是用药物治疗,它们的生长速度明显慢于未经编辑的细胞。” “我们还汇编了现有数据库中的数据,发现PPT1在大多数癌症中均高表达,并且与预后不良有关。”

研究人员通过DC661 靶向黑色素瘤细胞进一步证明了这一概念,DC661特异性靶向PPT1并在体外和体内测试的许多细胞系中产生细胞死亡。它是抗疟药奎纳克林的二聚体形式 - 意味着它有两个奎纳克林分子与特殊的接头结合在一起。

“我们之前的研究表明,这些化合物的化学对于特异性靶向PPT1至关重要,我们利用这些知识创造了一种有效的药物形式,我们现在已经证明,它可以更有效地减缓小鼠癌细胞的生长,而不是单体目前正在临床试验中研究氯喹,“温克勒说。

共同主要作者是研究时Amaravadi实验室的博士后研究员Vito W. Rebecca博士,以及在Winkler实验室的研究生Michael C. Nicastri博士。工作时间。

Amaravadi说,当你把各个部分放在一起时,它显示了令人难以置信的承诺。

“我们现在在癌症中有一个特定的分子靶点,以及达到它的有效方法,”Amaravadi说。“它不仅为目前涉及羟氯喹的临床试验提供了新的背景,而且随着这些化合物向临床候选药物的进一步开发,它为我们的化合物或其优化的衍生物与目前的氯喹的头对头测试打开了大门。看看哪个更有效。“#清风计划#

期刊信息: 癌症发现

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