抗癌药物可能有助于治疗人乳头瘤病毒感染

在人类疣中发生的负染色的人乳头瘤病毒（HPV）的电子显微照片。信用：公共领域

阿拉巴马大学伯明翰分校的临床前实验研究人员表示，抗癌药物伏立诺他，belinostat和panobinostat可能会被用于治疗由人乳头瘤病毒或HPV引起的感染。

根据世界卫生组织的数据，2012年全球范围内HPV感染导致约266,000人死于宫颈癌。与全球欠发达地区相比，通过子宫颈抹片检查或HPV DNA检测进行的常规筛查降低了发达国家的死亡率。尽管如此，估计每年有12,200名美国女性被诊断患有宫颈癌。

存在针对HPV感染的高效疫苗 - 包括最近批准的Gardasil 9，其针对已知导致宫颈癌，外阴癌，阴道癌和肛门癌以及生殖器疣的9种HPV基因型进行免疫。但是疫苗需要在人变得性活跃之前给予，因为它对现有的HPV感染没有治疗效果。

“迫切需要安全，有效和廉价的治疗药物，”UAB的生物化学和分子遗传学助理教授，vorinostat研究的主要作者N. Sanjib Banerjee博士说。

肛门生殖器部位的上皮 - 口腔和咽喉的子宫颈，阴茎和肛门或上皮是HPV感染的部位。但HPV不能在常规细胞培养中繁殖，妨碍了对其致病作用的研究。几年来，UAB部门生物化学和分子遗传学的Louise Chow博士和Thomas Broker博士的实验室研究了HPV宿主的相互作用。他们发现HPV的生产计划取决于上皮细胞分化为全层鳞状上皮细胞。此外，HPV在这些分化的细胞中重新激活宿主DNA复制，使得复制蛋白和底物可用于支持病毒DNA扩增。

Chow and Broker实验室通过在空气 - 介质间期培养原代人角质形成细胞两到三周来重新产生完全分化的人鳞状上皮细胞，这种生长称为筏培养。2009年，他们的实验室开发了HPV-18感染的原代人角质形成细胞筏培养的突破模型，允许HPV-18 DNA的强大扩增和感染性病毒后代的产生。这种高效的筏养殖是潜在的抗HPV药物临床前研究的理想模型。

Banerjee及其同事假设组蛋白去乙酰化酶或HDACs的抑制剂会抑制HPV DNA扩增，因为它们已知的破坏染色体DNA复制的机制。染色体复制需要HDAC改变组蛋白，这些蛋白质就像卷轴一样，可以帮助包装和浓缩染色体和病毒基因组。伏立诺他抑制许多HDAC，因此它不仅可以中断染色体复制，还可以中断病毒DNA复制。

使用HPV-18模型筏培养，研究人员发现伏立诺他有效抑制HPV-18 DNA扩增和病毒产生。重要的是，伏立诺他还在一部分分化细胞中诱导称为细胞凋亡的程序性细胞死亡。当染色体DNA复制被中断时，细胞死亡可归因于DNA断裂。用另外两种HDAC抑制剂belinostat和panobinostat获得了类似的结果。相反，未经感染的筏培养物的分化细胞，其不复制它们的DNA，因此在抑制剂存在下基本上不受影响。

UAB小组还研究了伏立诺他如何影响病毒癌蛋白的水平和功能，并且他们描述了导致HPV-18感染培养物中程序性细胞死亡的机制。“在这些详细研究的基础上，”Banerjee说，“我们认为HDAC抑制剂是治疗良性HPV感染，废除子代产生并因此中断传染性传播的有希望的化合物。”

UAB研究小组还报告说，伏立诺他在携带HPV-16的发育异常和癌细胞系的筏培养物中引起大量细胞死亡。HPV-16和HPV-18是导致肛门生殖器和口咽癌的最普遍，高风险的HPV。“但需要进一步调查，以证实这些药物也可用于治疗HPV相关的发育异常和癌症，”Banerjee说。#清风计划#

更多信息： N. Sanjib Banerjee等人，泛HDAC抑制剂Vorinostat，废除了生产性HPV-18 DNA扩增，美国国家科学院院刊（2018）。 DOI：10.1073 / pnas.1801156115

期刊信息： 美国国家科学院院刊