近两年，免疫疗法无疑已经改变了非小细胞肺癌的治疗前景。将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法正在逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。

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但是，效果如此好的药物，实际上只对20%左右的肿瘤患者起效，也就是说，有4/5的患者可能会不起作用，白花钱，还贻误宝贵的治疗时机。

那么问题来了，我们该如何筛选出真正能获益于免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者呢？

目前，临床医生同时参考TMB和PD-L1表达作为肺部免疫治疗和化疗治疗标志物。在近期举行的2019年NCCN年会上，国际权威的肿瘤专家做了详细解读：

PD-L1检测在肺癌免疫治疗中的意义

什么是PD-L1检测？

PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，采用免疫组化方法作为主临床试验中的主要试验方法。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其操作原理是在手术或穿刺后取得的肿瘤组织，通过特异性抗体着色后由病理医师镜下观察根据着色深浅来评价表达情况。

PD-L1检测如何指导肺癌免疫治疗？

根据KEYNOTE-024结果，如果PD-L1表达≥50％，那么非小细胞肺癌患者接受派姆单抗pembrolizumab（Keytruda）与化疗相比，总生存期（OS）会增加一倍以上，基于这一结果，将PD-L1的阈值（cut off值）定为50％。而当PD-L1表达低于50％，治疗决策就取决于癌症是鳞状还是非鳞状。

PD-L1≥50％

当PD-L1表达为50％或更高时，不管是肺鳞癌还是肺腺癌，单药pembrolizumab优选作为NSCLC的一线疗法。但EGFR或ALK突变患者应接受靶向药物，而不是免疫疗法。（NCCN指南达成共识）

NCCN的推荐是基于III期KEYNOTE-024试验，其中单药派姆单抗pembrolizumab与标准化疗相比，≥ 50％的肺癌患者中位总生存期OS增加一倍以上。分别为30.2个月和14.2个月，死亡风险降低37％。

PD-L1 <50％

NCCN指南中不推荐使用单药派姆单抗pembrolizumab作为PD-L1<50％患者的一线治疗。

但是基于III期KEYNOTE-042试验，FDA正在审查pembrolizumab单药治疗对局部晚期或转移性非鳞状或鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的应用，PD-L1表达水平≥1％且无EGFR或ALK基因突变。

KEYNOTE-042实验中，对PD-L1≥1％的晚期或转移性非小细胞肺癌患者使用派姆单抗pembrolizumab单药治疗的中位OS为16.7个月，而化疗组为12.1个月。FDA将在4月11日作出审批决定。在最终结果公布前，PD-L1表达低的患者也不用灰心，指南对不同的肺癌类型给出了相应的免疫治疗选择：

非鳞癌

新NCCN指南更新，对于PD-L1 <50％，患有非鳞状晚期或转移性非小细胞肺癌，添加的方案是派姆单抗pembrolizumab联合培美曲塞（Alimta）和顺铂或卡铂作为初始全身治疗选择。

该建议基于III期KEYNOTE-189试验，其中患者按2：1随机接受培美曲塞和铂类化疗加派姆单抗pembrolizumab或安慰剂。结果显示，在没有EGFR或ALK突变的NSCLC患者中，免疫治疗组在一线治疗中降低了51％的死亡风险。免疫治疗组一年总生存率为69.2％，而对照组为49.4％。

对于不能接受培美曲塞治疗的非鳞状NSCLC患者，一线免疫治疗指南将阿特珠单抗atezolizumab联合贝伐单抗，卡铂和紫杉醇（ABCP方案）列为1类推荐。

这是基于III期IMpower150试验的惊艳结果，加用atezolizumab的中位总生存期19.2个月，而对照组为14.7个月。

鳞癌

对于鳞状非小细胞肺癌患者，首选的方案是派姆单抗pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或白蛋白-紫杉醇（Abraxane），FDA于2018年10月批准用于该适应症。

批准和NCCN推荐基于三期KEYNOTE-407试验。与单独化疗相比，免疫治疗组可使死亡风险降低36％。免疫治疗组的中位总生存期为15.9个月，单独化疗为11.3个月。

PD-L1可以作为肺癌免疫治疗的生物标记物吗？

PD-L1表达是最早被发现的，也是FDA批准用于预测免疫检查点抑制剂药物疗效的生物标志物之一。目前FDA批准了四种PD-1的PD-L1伴随诊断。

四种不同的试剂盒对肺癌细胞膜染色的敏感程度不同：

非小细胞肺癌(NSCLC)组织HE染色 (20X) 及4种FDA/CE IVD认证获批PD-L1检测染色图示(20X). Hirsch, Fred R., et al. Journal of Thoracic Oncology12.2 (2017): 208-222.

但是这个检测存在一定弊端：

第一，PD-L1表达处于动态变化中。作为一种免疫调节分子，肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达水平反映细胞的功能状态，因此PD-L1表达水平处于动态变化中，比如今天检测表达水平是低的，过两天检测又高了；

第二、PD-L1分布不均。同一块肿瘤组织，可能你穿刺左边检测是阳性，穿刺右边检测是阴性，这是因为不同部位存在的肿瘤细胞数量和质量都是不同的。

所以，将PD-L1作为“免疫生物标记物”，还远远没有达成共识。

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PD-1疗效预测高科技——无需肿瘤组织，4ml外周血即可搞定！

其他有意义的生物标记物

除了PD-L1，肺癌患者在使用PD-1前，最常检测的就是肿瘤突变负荷（TMB）。

TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。说白了，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

当然，我们不可能把人体癌细胞的3万多个基因组全部测一遍，耗时耗力更耗钱。

目前已经有越来越多的证据，尤其是美国最大的基因检测公司Foundation Medicine的科学家做的相关研究显示，只要对人体3万多个基因中的数百个有代表性的基因，做一下深入分析，相当于抽样调查了，就可以大致反应总体的情况了。因此，目前国内外的公司基本采用的都是各自设计出来的数百个基因的一个套装，把这数百个基因恰好可以用来指导靶向药的选择，又可以用来作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低，每百万个碱基所含有的突变个数来度量。

但是问题又来了，

不同年龄TMB不同：年龄高癿患者TMB较高

不同癌种TMB不同：一些癌种的TMB明显高亍其它癌种

不同公司TMB不同：每家公司有不同的Panel和生物信息学算法

所以，对于肺癌患者来说，还是要选择权威的机构进行检测，关于到底检测PD-L1还是检测TMB，这两个指标并不冲突，TMB高低和PD-L1表达没啥关系。PD-L1低的，不要灰心可以再测一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再测一下PD-L1；这两个检测只要有一个有好消息，都是可以酌情考虑接受PD-1抑制剂治疗的（具体病情，具体分析）。详情点击：

肺癌患者如何选择PD-1？

如何提前预知PD-1的疗效？五大预测因子全面解析！

https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/pdl1-status-central-to-nccn-update-for-frontline-nsclc-immunotherapy?p=2