宫颈癌新辅助化疗的现状与争议
作者：白璐，李雯慧，陈必良
单位：空军军医大学附属西京医院妇产科
宫颈癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，占女性恶性肿瘤的第二位，仅次于乳腺癌，发病率呈逐年上升趋势，且趋于年轻化。传统治疗方案是根治性手术和放化疗。即Ⅰa-Ⅱb期以手术为主，辅以放疗；Ⅱb期以上以放疗为主，辅以手术和化疗。尽管手术技巧、放疗设备和技术不断改进，但40年来宫颈癌的治疗效果并无根本提高，总的5年生存率为40%左右，复发患者的存活率更低。这与手术和放疗均为局部治疗手段，难以消灭潜在的亚临床病灶和微转移灶有关。过去许多学者认为宫颈癌属于化疗相对不敏感的肿瘤，尤其是鳞癌。化疗仅作为晚期和复发患者中综合治疗的一部分。直到1983年Friedlander M 等首先提出宫颈癌在手术前或放疗前先行2-3个疗程的化学治疗，即新辅助化疗（NACT），并且认为宫颈癌是一种对化疗敏感的恶性肿瘤，能够缩小肿瘤体积，消灭微转移灶。随着近年新型化疗药物的不断问世，治疗方案和给药途径的不断改善，NACT越来越受到国内外学者的重视，成为宫颈癌综合治疗中的一个重要组成部分。
1NACT的目的、化疗药的种类及给药途径
1.1NATC的目的
①使原本较大的瘤体缩小，使部分无法手术切除的肿瘤得以成功切除；②改善宫旁浸润情况，降低分期，争取手术机会；③降低癌细胞活力，消灭病灶周围微小转移灶，减少术中播散，减少术后淋巴结转移，降低手术切缘的阳性率，从而降低复发风险；④化疗药物使肿瘤细胞的乏氧细胞对放疗的敏感性增强，起到协同作用；⑤使肿瘤细胞繁殖周期同步化；⑥客观评价肿瘤对化疗的反应，为患者下一步治疗方案选择提供依据。
1.2新辅助化疗药物
药物仍以铂类为基础的联合化疗，包括有顺铂（DDP）、卡铂（CBDCA）、奈达铂（CDGP）等，博莱霉素（BLM）、长春新碱（VCR）、异环磷酰胺（IFO）、氟尿嘧啶（5-FU）、丝裂霉素（MMC），其他如：丝裂霉素、表柔比星、紫杉醇、吉西他滨、多西紫杉醇、伊立替康等也在临床上得到广泛应用。临床研究表明洛铂主要针对于宫颈癌细胞的增殖细胞周期中的S期和G0/G1期，且与剂量、时间呈正相关。
研究显示在非小细胞肿瘤铂类的化疗耐药中，抗凋亡的BCL-2家族蛋白常高表达，早期检测BCL-2/BAX比值或可预测新辅助化疗的疗效。
Takatori E等的研究却显示，顺铂联合伊立替康NATC后手术组，尽管在总生存率上无明显优势，但无瘤生存期长于未行NATC治疗组。
由于紫杉醇易发生过敏反应，越来越多学者采用紫杉醇的新剂型紫杉醇脂质体联合铂类化疗，能明显缓解呼吸困难和肌肉酸痛等不良反应，从而提高了患者对化疗的耐受性。
Shimada M 等研究显示，多西他赛、紫杉醇与卡铂联用对于宫颈非鳞状细胞癌反应率较高。
近年来，分子靶向治疗药物逐渐应用于临床，其分为：①血管生成抑制剂：通过诱导血管新生、淋巴管形成达到治疗目的。包括贝伐单抗、舒尼替尼、帕唑帕尼；②表皮生长因子受体：西妥昔单抗、帕尼单抗；③哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂：依维莫司和坦西莫司。研究显示PI3K/AKT/mTOR通路是此类蛋白作用的重要通路；④环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，代表药物塞来昔布。
1.3给药途径
宫颈癌NACT化疗途径有静脉化疗和动脉化疗两种。前者操作简单、经济，能达到缩小肿瘤或放疗增敏作用。后者可将药物直接注射到肿瘤的营养血管，长时间作用于癌组织，提高抗癌效果，降低全身的药物浓度，减轻化疗药物的不良反应。
有研究认为大多数抗癌药物属浓度依赖性抗癌剂，药物浓度越高，抗癌效果越好。国外报道认为与静脉化疗相比，动脉灌注化疗可提高宫颈腺癌的有效率，因此腺癌患者适合动脉内介入治疗。
2NACT疗效的判断
2.1根治性手术前NACT
多数学者的研究结果认为局部晚期宫颈癌术前应用NACT是可取的，可提高患者的手术切除率，降低了局部及远期淋巴结转移、宫旁浸润和脉管癌栓等的发生比例，并且能提高5年生存率，延长患者的生存期。
Kitagawa R等回顾分析指出，将宫颈癌患者分为顺铂+紫杉醇（TP）组及卡铂+紫杉醇（TC）组，发现两种方案疗效相当，可作为复发或转移性宫颈癌的标准治疗方案。Lorusso D等回顾研究指出，TC方案较TP方案化疗毒性降低。Tewari S等研究发现加用贝伐单抗的TP方案可延长患者总生存期，但胃肠瘘和血栓栓塞事件发生率相对较高。
但也有不同的研究结果提示，患者术前应用NACT的疗效尚不确切。2010年Rydze-Wska L等研究显示，疾病无进展生存期和总生存期，NACT组有获益趋势，但无统计学意义；而在淋巴结转移和宫旁淋巴脉管浸润方面NACT组显著低于对照组（P＜0.001）。结论：NACT+手术有提高早期局部晚期宫颈癌患者总生存率的趋势，但仍没有确切的证据表明其优于单纯手术治疗。NACT其远期效果尚未完全确定，还需要进一步随访观察。
2.2放疗前NACT
放疗前给予NACT的研究结果不一，尚无定论。有研究显示NACT加放疗组的治疗效果优于单纯放疗组。特别是以铂类为基础的NACT化疗能增加放疗的敏感性。Dastidar GA等研究中将局部晚期宫颈癌患者分为A、B组，A组先给予NACT，随后给予体外放疗+近距离放疗，B组给予体外放疗+顺铂同步化疗+近距离放疗，结果A组的完全缓解率明显高于B组，且A组的胃肠道毒性反应及血液毒性反应均较B组明显降低。
2.3妊娠合并宫颈癌
相关研究表明，肿瘤直径≤2cm且间质浸润深度≤1/2的宫颈癌患者，接受保留生育功能手术是安全的。
对已经怀孕的宫颈癌患者，在不愿终止妊娠的情况下，NACT能延迟治疗的时间，使病情得以稳定或者降低分期，获得胎儿存活。Kohler C等研究表明将21例孕中期接受新辅助化疗的宫颈癌患者剖宫产出生的新生儿均无相关系统功能损害。Zagouri F等对48例妊娠期宫颈癌患者予以铂类为基础的NACT，发现67.4%的患者最终分娩健康新生儿，10%完全缓解，63.4%缓解，说明铂类在妊娠期宫颈癌的治疗中发挥重要作用。
总之，目前由于妊娠期宫颈癌患者NACT的病例主要为个案报道，缺乏长期的随访以获得可靠的母儿结局，NACT在妊娠期的应用还处于探索阶段。
3待解决的问题
对于局部晚期，患者本身病灶大、淋巴结转移率高，但NACT+根治性手术后病理无高危因素者是否补充化疗？NACT+根治性手术后尚需再辅助治疗，患者将接受化疗、手术和放疗三种治疗手段，治疗手段增加是否增加治疗的并发症？如何降低联合化疗的毒性反应等需进行进一步研究。
4小结
NACT作为宫颈癌治疗中一种新的辅助手段尚处在临床试验研究阶段，由于现有大部分研究的样本较小，随访时间短，关于肿瘤复发率、无瘤生存率、总生存率的观察结果尚难以评价NACT的总体优势，还需要更多的临床随机对照试验和更长的随访时间。宫颈癌NACT只是一种辅助治疗手段，不能代替手术及放疗，且由于宫颈癌NACT疗效及预后的相关因素多而复杂并又相互关联，故恰当地选择适应人群，为每一位宫颈癌患者制定最佳的个体化综合治疗方案，以改善宫颈癌患者的生存质量，提高预后是近期研究发展的方向。
来源：Modern Oncology 2019，27（07）：1278-1280
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