多图谱绘制加速人类癌症研究新进展

解读科学家们如何通过多种图谱的绘制来加速人类癌症的研究，与大家一起学习！

【1】Nat Genet：绘制食管癌风险基因图谱有望帮助寻找新型药物靶点

doi：10.1038/s41588-018-0331-5

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自剑桥大学的科学家们通过研究成功对食管癌患者进行分类，这或许能帮助研究者开发出除标准化疗、放疗及手术之外新型食管癌个体化疗法。

文章中，研究人员利用全基因组测序和全外显子组测序技术对食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，OAC）患者机体的突变进行图谱绘制；食管腺癌是食管癌的主要类型；研究人员在99%的患者中都发现了食管腺癌的驱动突变，而且超过50%的患者都对临床试验中的乳腺癌药物（CDK4/6抑制剂）比较敏感，这就意味着研究人员有望在1-2年内进行食管癌患者的II/III期临床试验。

【2】Nat Commun：非编码RNA癌症药物基因组图谱新突破

doi：10.1038/s41467-018-05495-9

近日，匹兹堡大学药物遗传研究中心的杨达和张敏课题组借力于一种名为弹性网络回归（Elastic Net regression）的机器学习模型，从1，001个肿瘤细胞系的高通量长非编码RNA表达谱（long noncoding RNAs， lncRNAs）与265种抗癌药物敏感性数据中，挖掘出了27，341对lncRNA-药物可预关联（lncRNA-drug predictive pairs）并绘制出了lncRNA癌症药物基因组图谱。

在该项研究中，研究人员分析了由弹性网络回归模型筛选出的lncRNA-药物可预关联，发现有一部分lncRNA与同种机制多种药物的药敏高度相关，而另一部分lncRNA则与不同机制多种药物的耐药有关。研究人员进一步实验验证了lncRNA EPIC1对BET 蛋白抑制剂在乳腺癌细胞中的耐药调控，并通过转录组测序分析发现它对耐药的调控与MYC通路的激活具有显着相关性。BET抑制剂（Bromodomain and Extra-Terminal motif Inhibitors）是最近发现的一类非常热门的抗癌小分子药物。目前在多个癌症的临床实验中效果都不错。BET抑制剂的抗癌作用的主要机制之一是通过抑制癌基因MYC的表达。

【3】Nat Med：重磅！科学家首次绘制出肺部肿瘤的完整细胞图谱！

doi：10.1038/s41591-018-0096-5

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自鲁汶大学等机构的科学家们通过研对数千个健康和癌变的肺部细胞进行研究，首次开发出了肺部肿瘤细胞的全面图谱，研究人员对52种不同的细胞类型进行了区分，研究结果表明，肺部肿瘤或许远比我们认为的要复杂的多，同时研究人员还希望基于本文研究结果来开发出有效治疗多种肺癌的新型疗法。

目前尽管科学家们在抗癌斗争中取得了巨大进展，但在细胞层面上对肿瘤进行科学理解还相对有限，随着诸如单细胞测序、大数据分析以及高级生物信息学技术的出现及发展，如今研究人员就能够在高分辨率模式下对微环境中的单一细胞进行研究，并且理解细胞的表型特征。

【4】Nat Commun：科学家成功绘制出与人类黑色素瘤发生相关DNA损伤图谱

doi：10.1038/s41467-018-05064-0

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自华盛顿州立大学和乔治亚州立大学的科学家们通过联合研究绘制出了黑色素瘤复发性突变的关键环节图谱，黑色素瘤是一种人类最严重的皮肤癌。

这项研究中，研究者发现，通过名为ETS的特定转录因子进行的DNA结合作用或许会在暴露于紫外线（UV）的细胞中本身就处于突变状态，随着新型基因组图谱绘制技术的发展和应用，相关的研究发现或能帮助研究人员理解为何会在特殊基因的ETS结合位点处发生突变，而这被认为能够驱动人类黑色素瘤发生的开端。

【5】Genome Med：科学家利用计算机算法成功绘制出了癌细胞对疗法耐药性的图谱

doi：10.1186/s13073-018-0545-2

近日，一项刊登在国际杂志Genome Medicine上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究开发了一种新方法来分析头颈癌对疗法耐受性的进化改变特性。研究人员想知道随着时间延续癌症如何对疗法产生一定的耐受性，以及能利用计算机建模的手段来分析这些改变从而确定患者机体癌细胞产生耐受性的特定时间轴。

研究者表示，我们所开发的名为CoGAPS（The Coordinate Gene Activity in Pattern Sets algorithm）的算法能够用来确定癌症耐药性发生过程中与耐药相关的分子改变，同时他们还需要开发新方法来收集来自体外细胞魔性的数据，并且开发出计算机分析手段来测定此前在癌症研究中并未观察到的结果。

研究者Elana Fertig博士说道，这篇文章的最大亮点之处在于我们把时间看做一个变量，而且我们必须证明在给病人增加负担之前这一点很重点。文章中研究者在为期11周的时间内检测了西妥昔单抗疗法对头颈部鳞状细胞癌癌细胞的效应，在同一研究时间内，研究者对相同的细胞进行研究想观察这一时间段内发生的事件，同时研究者还试图避免使用不同批次细胞所带来的外部变量。

【6】Science：首创胶质瘤解剖转录图谱，推动胶质瘤个性化治疗

doi：10.1126/science.aaf2666

一个由美国和印度几所研究所的研究人员组成的研究团队创造了首个人类恶性胶质瘤的解剖转录图谱，在他们最近发表在《Science》上的文章中，研究人员描述了他们如何创造出这个图谱以及它包含什么信息，这个项目叫做常春藤胶质瘤图谱项目（Ivy Glioblastoma Atlas Project）。

研究人员表示胶质瘤是最恶性的一种脑瘤，就算是采用最先进的治疗方法进行治疗，大多数病人在诊断后一年之内就会死亡。由于其独特的性质，研究人员认为应该结合现有的研究力量得到一幅关于胶质瘤的图谱，这种图谱不仅可以帮助现有正在进行的研究，还可以帮助病人诊断和治疗。

【7】Nat Genet：历史最全前列腺癌基因图谱发布

最近发表在 Nature Genetics 的一篇文章中，搜集了1，013份前列腺癌的全基因组测序数据（680份原发性肿瘤和333份转移性肿瘤数据），并对其进行了统一分析，共鉴定出97例显著突变基因（SMGs），这些基因的发生率呈现明显的长尾分布。其中有70例基因曾在肿瘤相关的研究中有过相关报道，但之前从未在前列腺肿瘤的研究中报道有显著改变。另有9例 SMGs 从未在任何类型的肿瘤中有报道涉及。大部分基因的突变频率小于3%，但是鉴于前列腺癌的高发生率，即使是这些低频率的改变也能影响大量的患者。

研究同样鉴定了参与前列腺肿瘤的信号通路。发现20%样本的基因改变与表观遗传以及染色质重塑相关；25%的样本在 PI3K 通路中发生了基因改变；10%的样本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改变；16%的样本发生了 DNA 修复相关基因的改变；同样在前列腺肿瘤样本中发现了泛素-蛋白酶体与连接酶家族、基因剪接通路、 RAS–MAPK 通路以及 AR 信号转导通路的基因改变。

【8】Cell：重磅！首次构建出人头颈癌的完整细胞图谱

doi：10.1016/j.cell.2017.10.044

头颈部肿瘤在美国和全世界范围内都是较为常见的，是癌症相关疾病和死亡的第六大原因。虽然这种肿瘤经常在舌头、脸颊或喉咙中发现，这就使得可通过外科手术摘除它，但是它能够通过淋巴结进一步扩散。不幸的是，一旦这种癌症在一种被称作转移的过程中以这种方式扩散，那么治疗它就变得更具挑战性，并且患者通常具有较差的治疗结果。

根据一项新的研究，含有经历部分发生上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition， EMT）的细胞的头颈部肿瘤更可能侵入和扩散到身体的其他部位。来自美国麻省总医院和布罗德研究人员等研究机构的研究人员在这项新的研究中构建出头颈癌的首个图谱，揭示出原发性头颈部肿瘤和它们的转移瘤中的很多种不同类型的癌细胞和非癌细胞。EMT会让这些细胞由整齐排列的块状结构转化为不规则的延伸到周围环境中的结构。这些发现提供了关于头颈癌如何转移的重要线索，并且可能对其他的常见癌症产生影响。

【9】Cell：首次构建出人癌基因依赖图谱，有助鉴定出潜在新的治疗靶标

doi：10.1016/j.cell.2017.06.010

在一项新的研究中，来自美国哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所（以下称布罗德研究所）和达纳-法伯癌症研究所的研究人员构建出肿瘤细胞存活所依赖的基因的综合图谱。这个由布罗德研究所和达纳-法伯癌症研究所发起的项目旨发现肿瘤细胞存活和生长所依赖的基因。英国伦敦癌症研究所药物发现专家Paul Workman教授（未参与这项研究）说，“这项重要的研究阐明了人癌细胞如何依赖于特定的基因。鉴定出的这些基因可能是发现新的靶向疗法的药物开发靶标。”

这项研究人员研究了代表着20多种癌症的500多种不同的人癌细胞系。这些癌细胞系是科学家们能够在实验室中持续培养的细胞，而且他们研究了关闭上千个基因的影响。他们发现这些癌细胞存活所依赖的769个基因。尽管这些基因当中的大多数对特定癌症是特异性的，但是大约10%的基因在几种癌症中发现到。这提示着这些核心基因可能在多种癌症中发挥着重要的作用。尽管这些研究人员采用大量的癌细胞系作为实验对象，但是他们和其他的研究人员强调还需开展更大的追踪研究来构建完整的图谱。

【10】Genome Biol：科学家利用新型技术绘制基因图谱 有望改善癌症诊断

doi：10.1186/s13059-017-1253-8

基因组结构的大规模改变通常在癌细胞中比较常见，近日来自英国巴布拉汉研究所(Babraham Institute)的研究人员通过研究就发现了一种能够检测这些改变的新方法，相关研究刊登于国际杂志Genome Biology上，该研究或为后期研究人员开发增强癌症诊断的新方法及癌症新型靶向疗法提供新的思路和希望。

这篇研究报告中，研究者描述了一种名为Hi-C技术的新应用，这种技术能够帮助研究人员绘制出遗传物质在细胞内部的排列方式和机制，通过对相关信息进行分析，研究人员就能够可靠地鉴别出其它方法可能会错过的一些主要的遗传改变，相比标准的DNA测序方法而言，这种方法的成本较低。

Hi-C能够对染色体的重排进行检测，染色体重排，即大片段DNA发生交换或者在染色体的片段间移动；同时这种技术还能够对拷贝数变异进行检测，即遗传物质的拷贝或剔除情况，所有这些改变都会对细胞的行为产生剧烈的影响。研究者Louise Harewood博士表示，在一般人群和大部分癌症患者中我们都能够看到染色体的重排现象，对患者机体的染色体重排进行检测往往非常麻烦，而且有时候很容易错过，当然这或许是非常不利的，尤其是在肿瘤学领域中，因为染色体重排往往扮演着诊断和患者预后的角色。