什么是乳腺癌恶性肿瘤？乳腺癌的发病高危人群及检测介绍
乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤。2011年美国CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志(2010年影响因子94.262)公布的最新统计数据显示，美国2011年预计将有230480例女性罹患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的30%，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌发病的年龄分布在东西方国家有所不同，在高发区如北欧、北美等国家，乳腺癌从20岁左右开始出现，在绝经期即45-50岁之前保持快速上升势头，大约年龄每增长10-20岁发病率上升1倍，绝经期后上升相对缓慢，75-85岁达到最高。而在亚洲等低发地区，乳腺癌的发病率在绝经后会略下降，一般乳腺癌的发病高峰在45-55岁之间，亚洲人移居西方国家后仍保持这种年龄分布特征。但是，无论国内还是国外，尽管乳腺癌的发病率居高不下，死亡率却不断下降{Siegel， 2011 #7}，其原因不仅得益于女性乳腺癌筛查和早诊制度的建立，更得益于近年来不断发展的分子生物学技术和综合诊疗规范化水平的提高。
样本要求
无
参考值
无
临床意义
早期可无症状，随着病情发展，可能表现出局部及全身症状。
1、肿块：是乳腺癌的首发症状。国外报道，多数肿块位于外上象限，其次是内上及乳头乳晕区，下方较少。肿块大小不一，以2-3cm大小比较常见，多为单发，偶可多发。肿块多呈圆形或卵圆形，边界欠清，一般都为硬结，活动度都较差。
2、疼痛：多数乳腺癌患者缺乏疼痛症状。由于疼痛发生较少，乳腺癌不易被早期发现。疼痛常表现为乳腺刺痛，胀痛或隐痛，如癌周伴有乳腺囊性增生也可出现周期性疼痛。
3、乳房皮肤改变：乳腺组织被位于皮下的浅筋膜所包绕，深浅筋膜之间由Cooper韧带相连。由于浅筋膜与皮肤相连，当乳腺癌侵及乳腺间的Cooper韧带使之缩短时，会牵拉皮肤，使局部皮肤凹陷，如同酒窝，称之为“酒窝征"；。另外肿瘤直接与皮肤粘连也可能造成此种情况。酒窝征在乳腺癌较早时即可出现，在患侧手臂上下活动时更为明显。
①发红及肿胀：生长较快，体积较大的肿瘤，可出现皮肤表浅静脉怒张，肿瘤局部皮温升高。如肿瘤接近皮肤表面时皮肤可发红。如癌细胞阻塞了皮下淋巴管，即可出现皮肤水肿，出现“桔皮样变” 。
乳腺癌皮肤红肿以炎性乳腺癌最为典型，皮肤颜色浅红或深红，由局限的一块很快扩展到大部分乳腺，乃至全乳。触诊时，整个乳腺增厚、变硬，皮温增高，且肿胀、粗糙，有明显的桔皮样变。
②皮肤破溃：肿瘤发展到晚期，肿块长大，可使皮肤隆起，如血供不足，随着皮肤发红，变薄，可发生破溃。患者常伴疼痛，有时剧痛难忍。由于创面有大量的坏死组织及血性分泌物渗出，患者常因此出现消瘦、贫血征象。
③皮肤结节：结节分布在病变周围的皮肤时，称卫星结节，它是癌细胞沿淋巴管、乳腺导管或皮下筋膜梁索直接浸润于皮肤所致。卫星结节可单个或数个，后者多呈分散分布。
④铠甲癌：数个皮肤结节融合成片，覆盖整个患侧胸壁，并可延及腋窝至背部，甚至可超过胸骨中线，延伸到对侧胸壁。厚硬成板块的皮肤好似古代士兵所穿的铠甲，故称为铠甲癌。
4、乳腺轮廊改变：当肿块较大时，乳腺可有局部隆起，乳腺增大。当肿瘤累及皮肤或胸肌时，可使乳房变硬，缩小。病人端坐时，患侧乳腺可提高。
5、乳头乳晕改变
①乳头回缩及朝向改变：乳头扁平、回缩、凹陷、朝向改变，直至完全缩入乳晕下，看不见乳头。乳腺癌所致的乳头下陷与先天性乳头内陷不同。后者经常可用手牵拉提出，而乳腺癌所致的乳头回缩不可能被拉出，而且凹陷的乳头下或周围可扪及肿块。
②乳头的湿疹样改变：最初为乳头瘙痒，乳头上皮增厚、脱屑、渗液，逐渐出现糜烂，糜烂而反复结痂、剁脱，乳晕皮肤剥脱后出现红色肉芽，乳头可慢慢变平，最后消失。
6、乳头溢液：乳头溢液伴肿块者，乳腺癌所占的比例较大。溢液可以是无色、乳白色、淡黄色、棕色、血性等；可以呈水样、血样、浆液性或脓性；溢液量可多可少，间隔时间也不一致。
结果处理
无
注意事项
乳腺癌常见的并发症为“肿瘤食欲不振-恶病质综合征”。食欲不振既是恶病质的原因之一，又是恶病质的临床表现。
同其他晚期癌症的恶病质表现一样，患者可出现食欲不振或厌食、消瘦、乏力、贫血及发热等，严重衰竭以至死亡。
【乳腺癌手术的常见并发症】
乳腺癌手术治疗属于体表手术，但由于手术范围较广泛、创伤较大，故术后亦可以出现多种并发症。与乳腺肿瘤有关的手术并发症常见的有：
一、出血是术后常见的并发症之一。在行肿块切除或根治性切除术后均可有此种并发症的出现。出血的原因常为：
1、术中止血不彻底，遗留有活动性出血点；
2、术后由于应用持续负压引流、体位改变或剧烈咳嗽等原因使电凝的凝血块脱落或结扎的丝线滑脱，导致引流出血；
3、术前应用化疗或激素类药物使伤口容易渗血。
术中彻底止血，尤其是胸骨旁的肋间血管穿透支应予以结扎；对肌肉残端及剖面的出血点应予以注意，结扎或电凝；术毕冲洗创面并仔细检查有无出活动性出血；注意引流管放置的位置，适当加压包扎有助于防止术后出血；此外术后要注意负压引流管的通畅及引流量、引流液的性质，对有凝血机制不良的患者应针对病因及时对症处理。
二、积液指皮瓣与胸壁或腋窝间有液体积聚，造成皮瓣不能紧贴于创面。它也是乳腺肿瘤术后常见的并发症之一。常见的原因有：
1、引流不畅使创面的渗出液不能及时引出而积聚；
2、创面内血液凝固形成凝血块，不能引流出，以后液化形成积液；
3、解剖腋静脉周围的淋巴脂肪时，一些小的淋巴管损伤而未结扎伴引流不畅形成积液，一般发生在腋窝外侧；
4、用电刀解剖腋静脉时发生积液的机会较使用手术刀为多，可能电刀对创面的愈合有一定的影响，且经电刀解剖后一些小的淋巴管暂时封闭而在负压吸引后又有开放，造成积液；
5、此外，皮瓣张力过大使伤口不易覆盖以及引流管拔除过早等也有一定的关系。
术时腋部解剖发现有细小的渗液时应予以结扎，减少皮瓣的张力，保持负压通畅，适当加压包扎将有利于减少积液的发生。如出现积液，若量较少时可以反复用空针抽吸；若量较大或多次抽吸无效时，宜重置负压吸引或皮片引流以及加压包扎。
三、皮瓣坏死也是乳腺癌术后常见的并发症，由于皮片坏死愈合延迟可能影响后续的治疗。乳腺癌根治术常需切除较多的皮肤，加之皮瓣分离的范围较大，皮瓣剥离得过薄或厚薄不均，会使真皮内毛细血管破坏而影响术后皮瓣的血供；或者皮瓣缝合时张力过大，术后伤口积液时也会引起皮瓣的缺血坏死；有时因使用电刀操作不当造成局部皮肤烧伤或血管凝固性栓塞也容易导致皮瓣坏死。皮瓣坏死一般术后24小时即见缺血的皮肤变苍白，逐步呈青紫色水肿，表面有小水泡， 3～7日后坏死区域的界限逐步清楚，皮肤逐渐呈黑色硬痂状。
手术前合理的设计切口，避免一侧皮瓣过长；注意皮瓣分离的层面，减少皮瓣张力，必要时予以植皮；避免积液，适当的包扎等措施将有助于减少皮瓣的坏死。如果发生皮瓣坏死，在坏死区域界限明显后可将坏死皮瓣去除。如为切口边缘性坏死，面积小于2cm，在清创后予以湿敷、换药，常可自行愈合；坏死面积较大者应予以植皮；若坏死面积大而患者又不愿接受植皮时，常使伤口愈合延迟，且以后生长的表皮常呈白色菲薄，摩擦后易破损。
四、上肢水肿
乳腺癌根治术后，由于上肢的淋巴及血液回流受障碍易引起上肢的水肿，上肢水肿的发生率各家报道自5%～40%不等。近年来严重上肢水肿的发生率已明显下降，不超过5%。造成上肢严重回流障碍的原因：
1、腋窝清扫范围不当，破坏了局部的侧枝循环.以往对腋静脉周围的淋巴脂肪解剖，常同时将腋鞘一并删除，亦影响术后的淋巴回流，因而手术时如未见有明显肿大淋巴结时，可不必将腋血管鞘拨除，实际上腋窝如有肿大淋巴结侵犯腋鞘时，常已非手术所能完全达到根治目的。
2、腋区有积液或感染，造成局部充血、纤维化、疤痕形成防碍了侧枝循环的建立。
3、术后锁骨上、下区及腋区的放射治疗，引起局部水肿，结缔组织增生，局部纤维化继而引起水肿。
上肢水肿可在术后数天以致数年后出现，肿胀部位往往在上臂，亦可在前臂或手背。术后经常锻炼上肢功能，避免上肢进行过重的体力劳动以及避免上肢的感染可以减少上肢水肿的发生。一旦上肢出现水肿仅能应用对症治疗以减轻水肿。
五、上肢及手部肌肉萎缩常因手术时损伤臂丛神经或其鞘膜所致，常见有小鱼际肌的萎缩。
乳腺癌的发病高危人群
遗传因素 约5%~10%的乳腺癌是由2个分别被称作乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）的基因突变引起的。如果一个人遗传了上述突变的基因，就会使乳腺癌患病危险增加。因此，有乳腺癌家族史，尤其一级亲属（父母、姐妹）曾患乳腺癌者，其患乳腺癌风险升高。
月经因素 月经初潮早（<12岁）或绝经延迟（>55岁）可造成乳腺癌发病风险升高，其原因与体内雌激素的作用时间有关。
生育因素 未生育及30岁后第1次生产的女性乳腺癌发生风险轻度升高。生育后自己哺乳的妇女乳腺癌发生风险轻度降低。
射线影响 青少年时期因淋巴瘤等疾病，胸部接受过放射治疗者，乳腺癌发生风险升高。
激素替代治疗 更年期女性应用补充激素的方法来缓解更年期症状者，自身发生乳腺癌的风险升高（近期也有不同观点）。
乳腺非典型增生 乳腺非典型增生为癌前病变，将来发生乳腺癌的机会明显增加，但普通乳腺增生并不增加乳腺癌风险。
一侧患乳腺癌 一侧患乳腺癌的女性，对侧乳房再发生癌的机会比正常人群大，所以，乳腺癌患者须定期随访观察。
生活方式 长期饮酒的女性乳腺癌风险升高。肥胖，尤其是绝经后肥胖者也较正常体重者乳腺癌发病率高。
如何早期发现乳腺癌
和其他疾病一样，早期发现是保证乳腺癌良好预后的前提。乳腺癌多以乳房包块（结节、肿物）为首发症状，可伴随乳房皮肤凹陷（酒窝征），少数表现为乳头溢液、乳房疼痛等，个别病例出现乳房红肿及变硬。而早期病例可无任何临床症状，那么如何才能早期发现乳腺癌呢？积极参与乳腺癌普查及定期的乳房查体是早期诊断的有效方法。
自检 加强防癌意识，定期、规律的乳房自检，及时发现乳房异常并到乳腺专科就诊非常重要。建议成年女性在每次月经过后7~14天进行自我乳房检查（编者注：本报2012年2月7日11版刊登有乳房自我检查具体方法）。
影像学检查 乳腺X线摄影是早期发现乳腺癌的主要手段之一，40岁以上女性应每1~1.5年检查1次，对于高危人群，可提前至35岁。超声检查可发现1 cm以下触诊无法触及的小结节，有时比X线更敏感，尤其适合年轻、腺体组织致密人群。这两种影像学检查各有优缺点，二者可互补。而乳腺磁共振成像检查可用于少数患者的补充检查。
乳管镜检查 该检查适合有乳头溢液的患者。
病理诊断 病理诊断是乳腺癌诊断的“金标准”。目前空芯针穿刺活检（CNB）是最为直接、简单、损伤小、确诊率高的确诊手段，早已成为国际乳腺癌专家组推荐的常规、标准的检查方法。而手术切除快速冰冻病理活检应用已越来越少。
乳腺癌的分期与治疗
分期 根据肿瘤大小、淋巴结转移情况和是否存在其他器官转移，乳腺癌分为4期（表）。
外科治疗 手术切除肿瘤仍是治疗乳腺癌的主要手段。自20世纪70年代以来，保留乳房（保乳）手术开展越来越多，已成为乳腺癌的首选、标准治疗模式。北京大学肿瘤医院乳腺中心的保乳比例早在2006年已达50%，居全国之首。
外科手术对腋窝的处理也有很大进步。传统腋窝淋巴结清扫使相当一部分患者发生患侧上肢水肿，影响其生活质量。前哨淋巴结活检（SLNB）只切取1至数枚代表性淋巴结，即可了解腋窝淋巴结转移情况，使近70%的患者免于腋窝清扫。目前，北京大学肿瘤医院乳腺中心已将SLNB常规用于乳腺癌治疗，已开展4000余例。近期统计，SLNB阴性患者免除腋窝清扫后的腋窝复发风险仅为0.6%，效果良好。
乳房重建技术对于因病情必须切除乳房的患者十分重要，其包括自体组织重建和异体组织（假体）重建，均对乳腺癌的预后无不良影响。
化学治疗（化疗） 化疗是一种全身治疗，是控制远处转移、减少复发的重要手段。化疗可在术后，也可在术前进行，须由医生根据不同病情决定。
内分泌治疗 乳房是女性性征器官，受体内雌激素影响。所以针对雌激素的治疗对乳腺癌患者十分重要。内分泌治疗只针对雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性患者，这些患者占全部病例的50%左右。
放射治疗（放疗） 放疗主要用于肿瘤病灶较大、淋巴结转移较多或接受保乳治疗的患者。其目的是杀灭术后残留在局部的癌细胞，减少复发风险。
生物靶向治疗 基因异常能影响肿瘤的发生发展，而针对癌细胞某些异常基因的治疗就是靶向治疗。目前我国临床应用的乳腺癌特异性靶向药物只有曲妥珠单抗，用于原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER-2）基因高表达患者，这类患者仅占全部乳腺癌的1/4以下。
乳腺癌诊治误区
误区1：未触及乳房肿块就不会有乳腺癌？未触及肿块并不意味着一定未患乳腺癌，这可能因为肿块太小难以触及或自检手法不正确导致，还可能是某些表现为其他形式的乳腺癌。
误区2：穿刺会造成乳腺癌的转移？ 无证据表明CNB可促使良性乳腺疾病恶变或导致乳腺癌种植、转移，CNB是一种安全可靠和值得推广的活检方式。
误区3：乳房活检后不马上治疗会影响预后？乳腺癌是一种慢性病，一般来说，穿刺活检后3~4周内或外科开放活检后2周内开始治疗并不影响疗效。
误区4：术前治疗会造成肿瘤发展，应该先手术？研究表明，作为全身治疗手段的化疗、内分泌治疗及靶向治疗不仅可以缩小乳腺上的肿瘤，还可以控制转移灶和微转移灶等。
误区5：保乳不安全？保乳手术提高了患者的生活质量，但并未以高复发、甚至牺牲生命为代价。治疗不规范是导致术后复发的主要因素。
误区6：治疗时先使用贵的、好的、副反应轻的化疗药物？不同患者可能对不同化疗药效果不同，也会对其产生不同的副反应，因而“好药”是因人而异的。
误区7：内分泌治疗没有化疗可靠？内分泌治疗是乳腺癌抗肿瘤治疗中的一种重要手段，而且高效低毒，疗效持续时间长，在部分患者中它可以达到甚至超过化疗的效果。
误区8：乳腺增生必须治疗，否则会癌变？只有少数重度非典型增生病例才有可能发展为乳腺癌而须治疗，绝大多数患者只是普通增生，发生乳腺癌风险并不高，也无须治疗。
乳腺癌HER-2扩增FISH检测：Her-2/neu蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性跨膜慵蛋白，是EGFR家族成员之一。Her-2/neu蛋白由胞外的配体结合区，单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成，由于目前尚未发现能与Her-2/neu蛋白直接结合的配体，其主要通过与家族中其他成员包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合。Her-2/neu蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其它异二聚体.当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化.激活酪氨酸激酶的活性。
Her-2/neu蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇.3羟基激酶(P13K)/Akt途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。Her-2/neu蛋白在胃癌中的表达情况及影响因素Her-2/neu蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌，卵巢癌，肺腺癌，原发性肾细胞癌，子宫内膜癌等，并提示预后不良。研究发现25-30%乳腺癌患者存在HER2基因扩增，约20%胃癌患者存在HER2基因扩增。
HER2控制细胞内信号转导，目前临床使用的抗HER2药物包括人源化单克隆抗体（曲妥珠）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼），癌组织中HER2状况决定着治疗效果。
样本要求
蜡块，石蜡切片，石蜡碎片（石蜡卷），新鲜组织四者任选一项，石蜡包埋时间为半年内，且组织切片中肿瘤细胞占比应大于50%。蜡块标本中包含的组织量不少于10 mm3，即组织总体积不少于米粒大小。标本要求切片厚度为5-10 μm（不能小于5 μm），每片面积在250 mm2，数量不少于8片（若每片面积不能达到要求，则增加送检切片数量，使总组织量在20 mm2以上）。新鲜组织要求：取出后立即浸泡在95%酒精中，组织量不少于20 mm29，即组织总体积不少于米粒大小。
参考值
扩增/未扩增；荧光原位杂交
临床意义
1、 HER-2与肿瘤预后：HER-2基因是一个重要的预后指标，具有HER-2基因扩增的乳腺癌病人无病生存期DFS和总生存期OS缩短，肿瘤负荷更大，淋巴结转移率高，复发风险高。
2、 指导内分泌治疗药物的选择：相对于HER-2阴性的病人来说，HER-2阳性的病人用他莫西芬治疗后的死亡风险明显增高，对于ER+和HER-2+的绝经后病人来说，来曲唑的疗效明显高于他莫西芬。
3、HER-2扩增病人辅助化疗药物选择， HER-2+的乳腺癌病人对CMF化疗方案的反应性降低；HER-2+的病人对高剂量的蒽环类药物敏感；HER-2+的乳腺癌患者对紫杉醇化疗的反应性明显高出HER-2阴性的患者。
4、筛选靶向药物的使用者：目前临床使用的抗HER2药物包括人源化单克隆抗体(曲妥珠)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼)，癌组织中HER2状况决定着治疗效果，研究显示曲妥珠联合化疗治疗转移性乳腺癌和胃癌患者，无HER2扩增组的获益不佳。