美FDA发布5份癌症临床试验文件：关注特殊患者，扩大入组标准

上周，美国食品药品管理局（FDA）局长Scott Gottlieb突然宣布将于4月初离职，根据最新消息，美国卫生与公共服务部（HHS）宣布，美国国家癌症研究所（NCI）主任 Norman Sharpless将出任FDA代理局长。不过，该机构的工作仍将继续推进。作为更新临床试验入组标准方面工作的一部分，FDA近日发布了4份癌症临床试验标准指导文件草案和一份青少年患者入组成人癌症临床试验的终稿文件。

前4份指导文件草案是由FDA根据来自美国临床肿瘤学会（ASCO）和癌症研究之友（FCR）的反馈编写。重点关注儿童患者的最小年龄，HIV、乙肝或丙肝患者，曾患或目前患有恶性肿瘤的器官功能障碍患者，癌症脑转移患者。

FDA局长Scott Gottlieb表示，“过度严格的入组标准可能会延缓患者注册，限制患者进入临床试验的机会，并可能导致临床试验结果不能完全代表最终接受药物的患者群体的治疗效果。”

1）对儿科患者入组成人癌症临床试验最低年龄的建议

这份长达7页的指导草案解释了在成人癌症临床试验中应如何评估儿科配方，需考虑儿科患者的年龄、体重、生理条件和治疗需求。

草案还指出了可以支持将2-12岁儿科癌症患者纳入成人癌症临床试验的证据类型，同时强调2岁以下儿童可能特别容易受到由于发育问题和代谢酶系统及器官功能的年龄依赖性成熟导致的预期和意外毒性，因此小于2岁的儿童不应被纳入成人癌症临床试验。在极少数情况下，超过新生儿期的婴儿可能适合所选定的新药。但是，只有在与FDA协商后，才允许入组年龄小于2岁的儿童特殊病例。

此外，草案还提出了在对足够数量的成人患者进行评估，以提供足够安全性和毒性数据之后将儿童患者纳入早期试验的潜在方法。而对于后期试验，草案指出“后期试验中规定的最低入组年龄应根据所研究疾病的生物学、试验的科学目标以及有关药物作用机制和安全状况的现有数据进行调整。”

2）对HIV、乙肝或丙肝患者入组的建议

HIV和HBV感染可以被长期管理，HCV感染目前也已经可以治愈。这些病毒感染可能增加一些恶性肿瘤的发生风险。然而在大多数研究药物中，将HIV、HBV或HCV感染者排除在癌症临床试验之外仍然很常见。

这份长达8页的指导文件草案指出，在许多情况下，扩大癌症临床试验的入组资格，使之包括HIV、HBV或HCV感染者是合理的，并可能加速这些伴有慢性感染癌症患者有效疗法的开发。

草案指出，设计纳入HIV、HBV或HCV感染者的癌症临床试验，并将这些信息纳入产品标签中，可以在临床实践中可能使用该药物的更广泛患者群体中安全有效地使用这些产品。具体而言，在入组HIV感染者时，入组标准应考虑患者的免疫功能和HIV疗法，入组乙肝或丙肝患者时，应考虑肝脏相关实验室参数和HBV/HCV疗法。

3）对器官功能障碍或既往或并发恶性肿瘤患者的入组建议

这份6页的指导文件草案主要是针对癌症临床试验中器官功能障碍患者入组标准的建议，重点是肾功能、心功能和肝功能，以及针对既往或同时存在第二种原发性恶性肿瘤的癌症患者的入组标准建议。

草案指出，将患有严重器官功能障碍或既往或同时伴发其他癌症的患者排除在癌症临床试验之外，可能导致临床试验招募倾向于更年轻的患者，这可能不能完全代表将要服用该药物的患者群体。例如，在初始剂量发现或初步活性评估或概念验证研究中，不应排除有既往或并发第二种原发性恶性肿瘤的患者。

4）对癌症脑转移患者入组的建议

在美国，大约有7万名癌症患者被诊断出存在脑转移。这份长达6页的指导文件草案提出了如何将这些患者纳入临床试验，以便在保持患者安全的同时更好地了解试验药物的疗效和安全性。

某些恶性肿瘤如黑色素瘤、肺癌和乳腺癌患者的脑转移率正在增加。然而，由于担心功能状态不佳、预期寿命缩短或毒性风险增加，脑转移患者历来被排除在临床试验之外。

草案还解释了如何将癌症脑转移患者纳入早期阶段的试验“或是在单独的队列中，或是在计划子集分析队列中，以评估脑转移患者中的初步疗效和毒性。如果排除理由充分，则应在试验方案中说明理由。”

5）对青少年患者入组成人癌症临床试验的建议

这份4页的终稿文件，为将青少年患者纳入成人癌症临床试验提供了适当的入组标准、剂量和药代动力学（PK）评估、安全监测和伦理要求的建议。

文件指出，在获得初步的成人PK和毒性数据后，青少年患者应首先参加人体或剂量递增试验。此外，青少年患者只有在复发或难治性癌症，或没有可用的治疗标准药物时，才应入组早期试验。

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