中国药企研发抗癌药有多难？
虎嗅注：这是虎嗅“新视野”系列采访的第一篇文章，本篇主要关注医药投资、研发这个认知门槛极高的行业。主角是开发PD-1抑制剂并成功上市的君实生物，君实成立于2012年，主要关注新型生物医药的开发，包括肿瘤免疫疗法、自身免疫性疾病及代谢疾病治疗方面制药研究。
出品 | 虎嗅原创组
作者 | 天使不投资人
编辑 | 李拓
今年2月26日，抗癌药“拓益”拿下了它在中国的第一张处方。与以往不同的是，“拓益”有诸多亮眼标签：它是一款完全国研、国产的PD-1单抗生物创新药。
事实上，中国制药行业从2018年就开始了意义非凡的一年，不仅仅因为一部《药神》的大火，也因为在现实世界中，中国药企在廉价抗癌新药领域终于有了一席之地。
这一年中，数家中国药企向NMPA（即前CFDA，国家药品监督管理局）提交了各自的PD-1抑制剂创新药，其中首款获批上市者是君实生物的“拓益”。与美国药企百时美施贵宝（BMS）“O药”和默沙东“K药”相比，“拓益”价格十分低廉。这意味着在PD-1抑制剂这一创新药领域，中国药企与国际先进药企展开了正面竞争。
虽然新药给饱受折磨的中国癌症患者带来福音，但关注PD-1的人群却主要集中于科研工作者、主管部门、癌症患者家庭、药企和少数垂直领域投资人。由于医药研发与投资认知门槛极高，多数普通人并不关注，非专业投资人也对医药研发投资“敬而远之”，这种气氛曾导致国内医药行业长期受关注不足、其中创新企业更常常被迫箪食瓢饮。
那么，转变始于何时？中国药企又因何集中爆发？许多大临床密集上线，背后的钱从哪里来？百济神州（9月24日）、信达（10月18日）、君实（12月24日）一年内先后上市港股，抓住机遇的投资人有何先见之明？
虎嗅与“拓益”开发者君实生物及其投资人之一正心谷聊了聊，并从正心谷创始人林利军处得到一些答案。本文力求通过明白晓畅的语言，带读者一起了解这一轮“PD-1热潮”是怎么回事儿，为啥中国市场新医药研发起步晚、成果少，中国医药投资又是如何逐步演变并日渐成熟的。
与癌细胞捉迷藏
人类免疫系统中有一类T淋巴细胞（简称T细胞），其中有一项重要功能就是识别并杀死各种“非我族类”的病变细胞（比如癌细胞）。
T细胞之所以能识别癌细胞，是因为它能释放免疫受体蛋白（比如PD-1，有个复杂拗口的中文名，叫“程序性死亡受体-1”），这种蛋白质就像一道安检闸门，健康细胞才能安全通过，癌细胞不能。
通过这道门的关键就是要找到“锁孔”并开锁。PD-1上的“免疫检测点”（immune checkpoint）就是那个锁孔，正常细胞具备“表面蛋白质”这把“钥匙”，通过与PD-1匹配以“通过安检”，开锁通行，而打不开锁的癌细胞也能马上被识别出来。通过“解锁”机制，T细胞可以迅速且大规模识别和杀灭癌细胞。
PD-1这种精妙的识别机制，是在1992年由日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）发现的，他也因此在2018年获得诺贝尔生理或医学奖。
但问题是：如果这种识别机制真的有用， 那为什么很多癌症还是会逃过T细胞的法眼并夺人性命？
很简单，只要有锁，就会有钥匙。癌细胞没有原配的钥匙，但可以伪造一把——PD-L1配体就是这样一把“假钥匙”。抢占了这道锁之后，它会干扰T细胞对癌细胞的识别，抑制T细胞的增殖和激活，进而抑制免疫系统，导致T细胞凋亡，躲过一劫的癌细胞（这叫“免疫逃逸”），就可以继续肆虐。
那么，在分子层面治疗癌症的思路就很明确了：人们制造了“PD-1抑制剂”，以阻止癌细胞配出的假钥匙PD-L1与检测点结合，保持T细胞的免疫功能持续激活，进而消灭癌细胞。
图片来自“学术经纬”（ID：Global_Academia），作者杨青
这本质是与癌细胞捉迷藏（严肃科普请移步知乎专栏“生物超循环” 的文章《PD-1免疫疗法的那些事儿（超全攻略）》 ）。
无论是从癌细胞的PD-L1下手开发PD-L1抑制剂（代表作T药、I药、B药），还是从T细胞的PD-1下手开发PD-1抑制剂（代表作O药、K药），都可以在一定程度上实现目的。事实上，以O药和K药为代表的PD-1抑制剂业已经过数年的市场验证，效果非常不错，而O药和K药去年也都在中国上市了。
其实因心脑血管疾病死亡的人数一直都比癌症多得多，但为什么我们总是“谈癌色变”？因为相比起来，癌症不仅得病痛苦，治疗更痛苦。与传统的化疗、放疗相比，PD-1治疗副作用小，痛苦较轻，有效性还高——可以说，免疫疗法的进步，正让癌症变得“没那么吓人”。
低价攻略
一个问题是：既然有了外国公司研制的PD-1抑制剂，我们为什么还要费力研发新药？一言以蔽之，因为“理论上广谱抗癌”的PD-1抑制剂并不广谱。
癌症病情复杂多变，在临床治疗实践中，PD-1抑制剂都各自只针对少数癌症效果最好。比如“K药”可瑞达（Keytruda）帕博利珠单抗注射液的第一个适应症是黑色素瘤，针对其它肿瘤的临床还在逐步进行测试。
拓益和K药相似，也是针对黑色素瘤的抑制剂。之所以不用帕博利珠，一方面是因为还没过专利保护期——过期后默沙东以外药厂生产的帕博利珠单抗就不是原创药而是仿制药了；另一方面也因为癌症本身的复杂性：比如美国人喜欢晒日光浴，黑色素瘤发病主因是暴晒，而中国人很少因暴晒而引发黑色素瘤。再加上族群本身的差异，无论国产还是进口，PD-1抑制剂都无法“一招鲜吃遍天”。
目前，针对中国的黑色素瘤患者特点，除了拓益，君实也在研发特瑞普利单抗-阿昔替尼联合疗法，提升拓益的治疗效果。
既然不同PD-1单抗产品在药理上不尽相同，那O药和K药在去年引进国内后，何以将价格降到如此之低？
一方面，不仅君实，国内其他药企也纷纷在PD-1领域齐头并进，君实的特瑞普利单抗、信达的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗都已上市、送审或进入临床二、三期；另一方面则在于，国产PD-1实在是太便宜了。
君实生物1月7日官宣，拓益定价7200元/240mg（支），合30元/mg，按体重60kg计，年治疗费用18.72万元。而同样适应症的K药（可瑞达，帕博利珠单抗）价格为17918元/100mg（支），合179元/mg，年治疗费用609212元。O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）100ml装的价格虽然只有K药的一半，用量却达到K药的两倍，核算下来药费与K药相差不大。
也就是说，拓益比主流的O药、K药便宜了一半不止。虽然O药、K药出于人道、推广两方面的需求纷纷公布了赠药计划（赠药计划一般为买4个疗程送4个疗程，也就是实际药费只有一半），但君实也出于同样目的和北京白求恩公益基金会公布了相似的赠药计划。赠药之后，拓益的年药费低至9万元，就有点令O药、K药紧张了。
需要指出的是，K药在中国大陆17918元/100ml的价格看上去并不便宜，但以人民币核算，在香港的定价是26200元/100ml，美国更是高达33000元/100ml。如果没有君实、信达、恒瑞、百济神州这些国内药企的努力，这可能吗？
医药研投，愚公移山
科研本就是个“愚公移山”的活儿，医药产业的研发尤其如此。
人类理想中的“投入—产出”模型，追求的是“指哪打哪”，一分耕耘一分收获；在投资领域，有时候多少可以实现“打哪指哪”（共享单车），收获不够，耕耘来凑，大力出奇迹。但科研这档事儿，更像是氪金手游里的“保底”——抽100次我保底给你个SSR（性价比等于没有），至于你平时出不出，就要看脸了。
科学工作者自己都没底儿的事儿，投资人就更不会有底儿了。因此，国内的医药投资在很长一段时间内依赖政府设立的基金或产业园，民间投资起步较晚。实际上，君实生物的投资方之一正心谷，其创始人林利军便是个罕有的医药投资“老江湖”。2010年左右，随着国家医保提高对仿制药的重视，仿制药企业一时成为投资热点，林利军创建的汇添富就是先行者之一。而下一拨医药投资热潮，则要等到2015年了。
一个两难的问题摆在投资者面前：如果你不懂医药，难以分析企业项目、团队好坏，采用广撒网、投早期、少跟投的投资策略，那么预期回报可能不会很理想；如果你做了深刻研究，对医药“懂那么些”，认准了少数优秀的项目和团队，那么你就要开始面对医药研发的一个关键问题：成本是个无底洞，跟投金额随着项目深入水涨船高。
拿君实的例子来说。在产品研发的过程中，某种抑制剂针对某种病症三期临床的“一个临床”——实验中一个病人在完整的治疗及后续观察期内的花费就高达50万人民币。而这样的病人有多少“个”呢？答案是500个。也就是说，仅该产品针对某病状三期临床一项支出，理论上就高达2.5亿人民币。
实际操作中当然不会每“个”临床都那么贵，也有一些稍微降低支出的方法。但问题在于，这只是该抑制剂针对某种病症的临床，还有其他病症呢？三期临床不是凭空蹦出来的，还有一期和二期呢。
何况，药品成功的概率就像那“抽100次才给保底”，任何新药研发团队，不论是来自恒瑞这种老牌大企业，还是创立没几年的新公司，都不可能将未来砸在一个单独的产品上。
想将风险控制在一定范围内，同时开展的研发管线都会有好几条，比如我们可以看看君实同时在研的产品及针对不同病症开展的临床数量：
来自君实上市前的招股书，如今应已有更大进展
其中，JS001便是已经上市的拓益，但我们可以看到该药只有针对“黑色素瘤2L”一种病症的进度达到了NDA（新药评审）阶段（如今已过审）。上文提到的“特瑞普利单抗-阿昔替尼联合疗法”的进度也可在表中看到（第三行），只进行到临床一期，还有的是烧钱的时候……
而在整个研发中，只有突破NDA阶段的产品才能给公司带来收入——研发过程是头貔貅，吃掉巨量的资金带不来任何流水，基本只进不出。JS001（拓益）上市了，意味着可以向所有这些患者开卖了么？当然不能。首先患者不一定买得起，而国家买单（加入医保）还需要额外流程，无论患者还是药企都不能着急。
所以大多数新药就算已经上市，短时间内能给公司带来的收益都有限，而之后要走的烧钱路却还很长。
而且，看准优秀的项目、团队，不代表就不会“看走眼”。即便病症市场明确（有多少得这病的人，他们愿意出多少钱，医保有没有覆盖可能），科学理论扎实（世界范围内的论文够不够多、质量如何，有没有可借鉴的类似产品），研发方法可控（临床好不好找，成本能否接受），团队的几位核心人员都是业界大牛、人品也妥妥的，他们就有很高概率成功吗？
不是的。医药研发，尤其像君实这样年头不长（2012年创立）、家底不厚的小团队，成功路上面临的最大困难之一，是核心成员的四次“身份转变”。
第一次身份转变，是从理论科学到应用科学。
新药开发，尤其对于新公司而非老药企，是一群化学家、生物学家从零出发，他们此前的研究方法和专业药企的研发团队有所不同，要调整自己进入这个状态，才算过了“第一关”。简而言之，即便投资人找一个化学、生物学领域的大牛，他也不一定能一头扎进制药里。
第二次身份转变，是从“科学家”到“医生”。
到了临床阶段，怎样找到患者，怎样勾搭医院，怎样和主治医师展开明确、细腻的合作，怎样准确地跟踪、收集数据，和蹲实验室阶段就差别很大了。实际操作时，许多科研工作者干脆就每天住在医院。这是一个又苦又累的工作，更可怕的是很多科学家并不适应这种工作方式的剧变。
第三次身份转变，是从“研发”到“生产”。
在实验室里能做出来的东西，在工厂里不一定能做；即便能做，良品率也不一定可靠；即便可靠，生产成本也不一定能够接受。可以类比罗永浩老师的锤子手机，上市前送给少数KOL，得到一片赞誉，量产后到消费者手里就没那么惊艳了。手机企业尚且如此，制药又怎么容得马虎？
第四次身份转变，是从“技术专家”到“管理者”。
进入临床和审批、上市阶段后，企业的工作就不再局限于研发，而是要一面铺开渠道准备销售，一面扩大规模、降低成本、迎接竞争。在这一过程中，不仅要考虑的事情变多，管理团队规模也从最开始三五人、十数人的典型“创业公司”变成上百人的大药企。
这其中任何一步都挺凶险的——其实许多非医药领域的创业公司多少会遇到其中的一两个难关，前车之鉴也不在少数了。
实际操作中，许多创业团队止步于第三次转变之前——在取得可靠的研究成果后，他们会选择一直做个“to B”的小团队，将研发数据卖给成熟的pharma（pharmaceutical company，制药公司）。这样虽然避免了一次次痛苦的转型，也规避了今后可能的风险，但可想而知，也自然放弃了新药可能带来的巨大收益。
在电影《我不是药神》口碑爆发期，药企的收益规模已经有很多科普了，相信大家心里都有底儿。让人自觉放弃这种动辄数千万、上亿的利润绝不容易，侧面也反映了药企从零到一的风险有多大。
即便在互联网领域，许多读者也有从研发到生产、从技术到管理的转型经历，这个过程痛苦吗，结果令你满意吗？各位不妨换位思考，来感受一下这些研发者有多辛苦，或许也就能理解格列卫为何死活不愿意降价了。
中国创新药还有戏吗？
虽然药企面对种种困难，且中国相对发达国家科研氛围并不太好，但客观来说中国也有自己的独特优势。后续将要提到的几个偶然性的推动政策，都只是释放了中国市场本身的潜力，并非根本原因。
中国最大的优势首先是市场庞大。作为刚需，在中国卖药的利润前景非常优秀。上文曾提到过，新药研发要考虑具体的病症，也要考虑不同族群的临床反应。如果仅针对某一地区开发新药，中国无疑是个很不错的选择。
另外，也是由于人口庞大，在中国找临床也相对容易。这一方面使临床成本不太惊人（虽然也很高了），一方面意味着许多在欧美会被临床样本量卡住的项目，在中国可以飞速推进，这就注定中国的新药研发，在其他因素到位时，进展可以很快。
另一方面，中国并不太缺少相关人才。由于公派出国的支持，20世纪八九十年代中国出现了大批奔赴发达国家接受教育的留学生，在当时，一件十分尴尬的事便是他们中许多人留在了欧美工作，并逐渐升任各企业管理层。
而之后，一方面由于中国经济相对迅速的增长，一方面由于华人在海外普遍遭遇的“玻璃天花板”，为了寻求更高的收益，这批积累了大量经验、也学会了外企先进、标准“玩法”的高级人才开始逐渐回国。在生物医药领域，最早回国的人才普遍做起了外包服务，大名鼎鼎的药明康德便诞生于这个时期的开端。
随着中国创业环境改善、市场飞速增长，人才回流也加快了步伐。如今，美中医药开发协会（SAPA）中国分会的6000余名会员中，有近2000人已经回到工作或创业。这一出国学习-回国代工-自主创新的循环，在其它行业曾经无数次出现，医药行业概莫能外。
但是，即便有如此大环境，中国起步还是太晚了些。
上文曾提到中国的两次（也是仅有的两次）医药投资热潮，一拨是2010年起对仿制药企业的投资，一拨则是2015年起对创新药企业的投资，主要都基于医保政策重心的调整：从中草药、中成药到仿制药，从仿制药到创新药。创新药是我们最关注的，也是这一拨PD-1爆发的基础。
除了医保，还有另一个原因，就是NMPA（还记得CFDA吗）审批新药的速度大大加快。从前，中国药品审批速度慢饱受诟病，原因一方面在于缺乏经验、管理混乱，一方面也由于理念落后，追求以大量前置审批代替日后监管（国内医药监管问题就不多嘴了），结果审批漫长不说，过审的药也没少出事儿。
在减少前置审批、增强后续监管后，新药审批速度明显加快（当然，NMPA的审批工作人员也已经从100多人扩展到600多人）。从业者称，对于受重视的仿制药、创新药，审批速度从曾经的动辄一、两年变为如今的三个月到半年，让企业减少了不少风险——上段曾提到药企的研发成本多么惊人，那么自然可以想象早一年卖、晚一年卖区别有多大。实际上，被审批耗死的企业从来不在少数。
可以说，这几年创业公司和老牌药企纷纷投身新药研发，最直接的原因就是审批流程优化。这一方面减少了药企经营者的风险负担，一方面也缩短了药企投资人的回报周期，因而引发了很大一波资金涌入医药研发领域，造就了2018年的“PD-1上市大爆发”。
提到上市，还不得不感谢“新三板+H股”的两地挂牌机制。2018年4月21日，全国中小企业股份转让系统与港交所签署了合作谅解备忘录，新三板企业不必摘牌就可登录港股——要不君实上市可没那么快。
但是，为什么是PD-1呢？或者说，投资人是怎么认准了“免疫疗法”“生物药”这些概念，从而投出了如此多成功的PD-1抑制剂呢？这方面，正心谷创始人林利军做了一段很精彩的阐释（以下为归纳）：
免疫疗法的成功有迹可循。我们观察哪些研究在发达国家，尤其美国取得了重大突破，就可以预测接下来几年医药研发的趋势。前些年，随着免疫学、基因学的一系列突破，免疫疗法从猜想逐步进入应用，O药、K药的成功更是例证，我们就不难锁定免疫疗法这条赛道了。
锁定赛道后，就是垂直领域投资的工作，深度研究，发掘哪些药物的市场潜力大。这样我们就很快发现PD-1，也能观察到君实生物在黑色素瘤方面的进展，再去考察他们的团队，就不难决定是否要投。
虽然PD-1面临的竞争比较激烈，但竞争也是分阶段的。生物药有一个好处，就是研发、生产技术含量高，仿制难度很大。研发时虽然对手多，但一旦上市，专利保护期过后不像化学药那样会飞速面临专利断崖。这样收益期就还是比较长的，利润也比较有保障。
简单来说，医药领域也存在类似互联网领域的“C2C”（copy to China），只不过不是山寨，而是依靠先进的研究成果、理论基础，模仿欧美的制药方向，做出适合中国人的创新药。而PD-1在中国的阶段性成功，是市场、政策及生物药本身特点综合作用的结果。
即便换一个概念，只要能够遵循“科学基础是保障、深度研究是本分、未来市场可期待”的原则，即便不像林利军这样少数医药“老江湖”，也并非不可能找到下一个机会。
对投资机构和投资人而言，更关键的或许是帮助研发团队实现“身份转变”中的第三、四次，不要让新药折在技术以外的地方。在正心谷投资君实的过程中，君实就一度十分犹豫是要自建药厂、在国内实现规模生产，还是踏实搞研发、将成果卖给pharma。正心谷在整个决策过程中，也帮助几个科学家迈出了了关键一步，这才有了今天上市的君实，也有了逼着O药、K药大降价的拓益。
更可贵的是，中国的创新药研发、生产链条，已经从曾经的“全靠政府、政策”，转变成“政府（园区）投早期、私募投中期、上市可持续”的健康链条；而对于那些难以迈出“第三次转型”的团队，国内pharma收购研究成果的环境也日趋成熟，整个产业都在变得丰满、立体起来。
如今，几家因PD-1而上市的中国药企并未在资本市场受到持续追捧，股价也起起伏伏。2015~2018年的创新药、生物药投资热，还会持续多久？下一个机会又在哪儿？
对这个如今已经“转起来”的国内新药产业，我们大可保有信心。新药研发利国利民，对“模式经济”感到疲倦的资本，若能抽一部分精力投身其中，想必不仅能收获真金白银，也会收获远超互联网投资的成绩和荣誉，以及病患的真诚感谢。
——关于虎嗅“新视野”的三言两语——
在过去几年中，我们对商业模式的关注和探讨已经够多，而一旦寒冬来临，没有核心技术支撑的产业模式将最先倒下。2019年，我们推出“新视野”系列报道，一起关注有硬核科技支撑的公司与产业，按虎嗅的标准，它们至少应该具备“三高两长”的特征（高技术门槛、高投入与高风险，超长回报周期、超长社会效益）。
理解这些高科技原理本就有相当的门槛，将之传递给普罗大众则更是个技巧活儿，但如果你关注有价值的科技报道，关注真正的创新者，关注这个世界的未来，那你或许不应该错过未来的“新视野”。
最后，如果您对喜欢本系列报道，并有看好的项目，欢迎在评论区推荐或自荐。
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