Nature：显著抑制致命肝癌生长的新型药物--eFT508横空出世！

日前，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在国际权威期刊《Nature Medicine》上发表的一项重磅研究表明，新型在研药物eFT508（tomivosertib）能够抑制PD-L1蛋白的合成，在肝癌的小鼠模型中不但延缓了肿瘤的生长，而且成功阻断了肿瘤逃避免疫反应的能力。

新型抗癌药物eFT508（tomivosertib）

肝细胞癌是世界上导致癌症死亡的第二大原因，每年有接近60万人因此去世。一旦癌症转移到其它器官，肝癌患者的5年生存率显著下降，目前没有什么靶向疗法能够缓解肿瘤的扩散。

癌症免疫疗法是癌症治疗领域的重大突破，这些疗法利用机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。免疫疗法的一个关键是很多肿瘤通过表达免疫检查点蛋白来逃避免疫系统的攻击。例如，侵袭性很强的肝癌细胞能够表达PD-L1免疫检查点蛋白，它与免疫细胞上的PD-1受体相结合，能够抑制免疫反应。

免疫检查点抑制剂可以通过阻断免疫检查点蛋白的作用，让免疫系统重新识别肿瘤细胞并且对它们进攻。著名的帕博利珠单抗Keytruda和阿特朱单抗Tecentriq都能够阻断PD-L1/PD-1信号通路。然而，当肝癌转移到其他器官时，疗效就不那么令人满意了。

科学家们终于想出一种新的解决方案：与其在PD-L1产生后对它们的功能进行抑制，为什么不在一开始就抑制这些蛋白的生成呢？

在翻译过程中，细胞利用mRNA中携带的遗传信息制造蛋白质。一项新的研究表明，一种实验性药物eFT508（tomivosertib）可以破坏PD-L1蛋白的翻译。图片来源：国家癌症研究所

研究人员发现了一种非常规的方法来释放免疫系统对抗癌症。研究人员使用一种研究药物eFT508（tomivosertib）来抑制PD-L1蛋白质的产生，而不是直接阻断免疫检查点蛋白质的活性，研究显示，这种药物减缓了小鼠肝脏肿瘤的生长，延长了小鼠的存活期。

抗癌新思路--阻断PD-L1生成

UCSF的David Ruggero教授的课题组发现，一类侵袭性非常高的肝癌类型能够加快蛋白转译的过程，从而提高细胞生成PD-L1蛋白的水平，让它们更好地逃避免疫系统的攻击。为了抑制蛋白的转译过程，研究人员使用新型药物eFT508，这是一种能够抑制核糖体与RNA结合的小分子药物。他们发现，eFT508能够将肿瘤细胞的PD-L1蛋白水平减半，并且显著提高携带这种肿瘤的小鼠的生存率。

肝癌模型的翻译差异

为了更好地了解癌症中翻译的变化，研究人员创建了两种肝癌小鼠模型。

一种模型具有肝癌常见基因MYC和KRAS癌基因。另一种模型仅携带KRAS癌基因。

尽管两组小鼠均携带肝脏肿瘤，但在 MYC-KRAS小鼠中，肿瘤发展较早且生长较快并扩散到其他器官，而仅表达KRAS的肿瘤则没有。

接下来，研究人员检查了来自两种小鼠模型的肿瘤中的转录和翻译。研究发现，与KRAS肿瘤相比，MYC-KRAS肿瘤基因翻译了更多的mRNA。最为重要的发现是免疫检查点蛋白PD-L1的基因在MYC-KRAS肿瘤中更活跃，这些肿瘤的PD-L1蛋白质比KRAS肿瘤多5倍。

阻止PD-L1翻译

Ruggero博士及其同事发现，较高水平的PD-L1翻译使MYC-KRAS肿瘤能够逃避免疫系统并扩散。

接下来，当他们对携带myc-KRAS肿瘤小鼠采用eFT508（tomivosertib）时，通过阻止化学修饰和活化来阻断翻译，PD-L1的eIF4E水平下降并且癌细胞显著减少。

该治疗还减缓肿瘤生长，防止肿瘤扩散，并增加小鼠的存活率。但是，tomivosertib没有影响KRAS肿瘤组小鼠的存活。

Polunovsky博士指出，这项研究证明了eIF4E，PD-L1和抗癌免疫监视之间的新联系。

在21世纪初，研究人员开始认识到致癌基因会影响翻译过程，从而增强蛋白质的产生，帮助肿瘤生长和存活，而不同的致癌基因会从不同的方面影响翻译过程，比如一些致癌基因会增加一种叫做eIF4E的蛋白质（eIF4E是翻译起始因子）的活性，MYC致癌基因导致eIF4E蛋白水平升高，而KRAS致癌基因促进eIF4E的修饰而增加其活性，最终结果都导致肿瘤的增长和存活。

目前，eFT508正在临床2期试验中接受检验，治疗去势抵抗性前列腺癌和对PD-1/PD-L1疗法反应不佳的实体瘤患者。eFFECTOR公司也与默沙东（MSD）公司达成合作，将进行2期临床试验，检测eFT508与Keytruda联用，治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。

我们期待这款在研新药早日上市，为癌症免疫疗法的武器库中再添利器。

肝癌免疫疗法大盘点

FDA批准

2017年9月22日，美国FDA批准免疫治疗药物nivolumab（纳武单抗，Opdivo）治疗晚期肝癌（肝细胞癌）患者。它适用于之前接受过多吉美（索拉非尼）治疗过的肝细胞癌患者。

2018年11月9日，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗晚期肝癌（肝细胞癌）患者。它适用于之前接受过多吉美（索拉非尼）治疗过的肝细胞癌患者。

在一项临床试验中，KEYTRUDA被 证明有助于缩小 一些先前

治疗过的患有 肝细胞癌 的晚期肝癌患者的 肝肿瘤。

试验纳入104名患者，之前都接受过索拉非尼药物治疗。每3周接受200mg KEYTRUDA。

临床试验结果：

17％的患者 对KEYTRUDA做出了回应，这意味着肿瘤部分或完全缩小。

1％的患者 肿瘤完全缩小。

89％对治疗有反应的患者持续6个月或更长时间的反应。

56％对治疗有反应的患者持续12个月或更长时间的反应。

临床研究阶段的新疗法

罗氏：阿特朱单抗联合多吉美一线治疗肝癌！

阿斯利康：德鲁单抗联合VEGFi一线治疗肝癌！

TCR-T细胞治疗进军实体瘤 治疗肝癌获得初步进展

参考资料：

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/translation-inhibitor-immune-checkpoint-protein