什么是“免疫疗法”，为什么说它是攻克癌症的革命性突破？

今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了两项突破性的科学发现，它们被誉为“变革了癌症治疗”，并“从根本上改变了我们看待癌症管理的方式。”

其中一位获奖者是会吹口琴、个人魅力爆棚的德克萨斯人吉姆·艾利森（Jim Allison），获奖原因是他在癌症免疫疗法中取得的突破。他的发现为癌症患者带来了变革性的结果，也为癌症研究打开了全新的方向。

然而，很多癌症患者，甚至有些医生，连癌症免疫疗法都没听说过，或者不愿意相信。那些听说过的，面对这个新的“菜单”，也不知从何下手，更不知如何从天花乱坠的炒作中找出可信的希望。

“癌症免疫疗法的崛起太迅速了，科学家都很难完全跟上，更别说医生和病人了，”斯坦福肿瘤学家、研究员丹尼尔·陈（Daniel Chen）说，在他的参与下，其中一些癌症突破从实验室走进了诊所。

“从一波又一波的数据中，我们依然能围绕人类免疫系统和人类癌症，学到其中最基本的概念。”这也带来了重要的新方法，可以治疗甚至有可能治愈癌症。“因此，这些数据需要尽快传播开来。”

透明肿瘤断层摄影：接受治疗后，T细胞向肿瘤发起攻击。

据估算，有40%的人一生中会被确诊癌症。

一直以来，我们都有三个基本选项加以应对。手术切除已经有至少3000年的历史。放射性疗法诞生于1896年。到1946年，拜化学战研究所赐，人们开始用芥子气衍生物毒杀癌细胞，化学疗法应运而生。近些年，我们还开始用药物给癌细胞下毒，切断癌细胞的养分或血液供应。

传统的“切、烧、毒”手段对大约一半病例管用。这是一项值得称道的医学成就，但还有一半的癌症患者无所适从。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究局的数据，这意味着，单是2018年一年，就会有9,055,027人死于癌症。

通常，抵抗疾病的是人体的免疫系统。它最拿手的就是找出不属于身体的东西，然后发起攻击——只有癌症是例外。一百年来，其原因一直是个谜。

吉姆·艾利森的突破，就是发现了这样一点：免疫系统并没有忽视癌症，是关闭免疫系统的门路被癌症利用了。若能阻塞这些门路，释放出免疫系统的杀手T细胞，向疾病发起攻击，结果会怎样呢？

在位于加州大学伯克利分校的免疫学实验室，艾利森就发现了这样一个“门路”，它涉及T细胞上一种蛋白质，名为细胞毒性淋巴细胞抗原4（简称CTLA-4）。受激发时，它就成了免疫反应的“漏电断路器”，艾利森称之为免疫检查点。它们的作用，是防止细胞杀手失控、糟蹋体内的健康细胞。癌症就是利用了这些刹车机制，才得以茁壮成长。

1994年，该实验室开发了第一个阻滞CTLA-4蛋白的抗体。

“粗略地讲，这就相当于拿一块板砖，把T细胞的刹车板卡住了，”马克斯·克鲁梅尔（Max Krummel）博士说，他曾跟艾利森一起从事CTLA-4的研究。他们将抗体注入癌症小鼠的体内，卡住了CTLA-4的“刹车板”，T细胞得以展开攻击，最终摧毁了癌细胞，治愈了癌症。

他们的发现最终获得了诺贝尔奖的垂青，同时也颠覆了每一位肿瘤医师在癌症及癌症治疗方面的所学。克鲁梅尔说，然而过了整整15年，他们才能把在小鼠身上管用的东西放到人类身上加以测试。

结果，在某些病人身上，阻滞这种“刹车机制”引发了严重的中毒反应。

“我们很快就明白过来：免疫疗法不是免费的午餐，” 癌症免疫治疗专家杰德·沃乔克（Jedd Wolchok）博士说，他在艾利森抗CTLA-4药的临床试验中担任主研究员之一。“但我们也看到了可喜的成果。”在研究中，对一些转移性黑色素瘤患者，甚至处于第4期（终末期）、距临终关怀几日之遥的患者，该药基本治愈了他们的癌症。

“这样的事你永远不会忘记。”沃乔克说。“在当时，转移性黑色素瘤没有任何有效的治疗手段。”2011年，这种抗CTLA-4药获批，通用名易匹木单抗（ipilimumab），商标名Yervoy，可用于治疗黑色素瘤。后来它还获准用于肾癌和结肠直肠癌。作为一种药物，它拯救了数以千计的生命。但另一方面，易匹木单抗的成功也印证了以下思路的可行性：把免疫系统作为武器，用来打击癌症。对更好的免疫检查点的搜寻也由此开启。

最先发现的免疫检查点名为细胞程序死亡受体-1（简称PD-1）。其发现者、京都大学的本庶佑与艾利森共享了今年的诺贝尔生理或医学奖。身体细胞会跟T细胞秘密“握手”，告诉它：“我跟你们是一伙儿的，不要发起进攻。”PD-1就参与了这个过程。而癌症把这种握手占为己用，令T细胞误以为它们是正常、健康的身体细胞。但我们可以阻断这种握手，营造一部精确的癌症杀戮机，其毒副作用将比阻滞CTLA-4小得多。

第二代免疫检查点阻滞剂名为抗PD-1，或抗PD-L1，前者为细胞程序死亡-受体1，后者为细胞程序死亡-配体1，具体看它们的阻滞对象——是T细胞这边的握手，还是肿瘤这边的握手。2015年12月，它们调动吉米·卡特（Jimmy Carter）的免疫系统，从他的肝脏和脑部清除了势头汹汹的癌症。这位91岁老人从癌症中神奇地恢复了，所有人都很意外，包括这位美国前副总统本人。

开创性的工作：诺奖得主、免疫疗法专家吉姆·艾利森。

很多人第一次听说癌症免疫疗法，都是因为“吉米·卡特那个药”，也就是抗PD-1药派姆单抗（pembrolizumab），商标名Keytruda。目前，Keytruda是这个新类别中使用最广的一种药物，在美国，它获准用于九种癌症的治疗，英国种类略少，但也在迅速扩充。正在接受测试的几十种免疫检查点的缩略名，也在不断涌现。免疫系统依然是人体内的深海生态系统。我们远远还未深潜。

在丹尼尔·陈这样的研究人员看来，这在癌症大战中的里程碑意义，堪比盘尼西林（青霉素）的问世。作为一种药物，盘尼西林降低了感染率，治愈了某些细菌性疾病，拯救了数百万人的生命。但作为一项科学突破，它重新定义了可能性，并为之后几代的研究人员，开拓了成果丰富的新疆界。这种简单的药物被发现至今，近一百年过去了，抗生素已是药物中的一个大类，它在全球范围内造成了深远影响，以至于被视为理所当然。侵染、毒害了人类几千年的隐形恐怖，在街角药店里，轻而易举就被抹灭了。

“‘免疫检查点’抑制剂刚刚才被发现，”丹尼尔·陈说。“所以，它就是那种突破——我们刚发现我们的盘尼西林。”

自第一个免疫检查点抑制剂获批以来，七年过去了。据报道，进入临床试验的“新型”癌症免疫疗法药物有940种，参与试验的癌症患者超过50万人，涉及临床试验3000多项，另有1000多项处于前临床试验阶段。

不过跟免疫疗法组合，或结合放化疗的免疫疗法（艾利森指出，这相当于把死去的肿瘤变成癌症疫苗）比起来，上述临床试验的数量与规模可谓是小巫见大巫。人们想通过阻滞免疫检查点，释放“刹车板”，使免疫系统给化疗收尾。正在进行的试验实在太多，所处阶段各异，结果很难一概而论，但有几项试验的成果十分可喜。最近，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）宣布，免疫疗法初获成功，而且是针对三阴性乳腺癌。这是一种穷凶极恶的疾病，多发于相对年轻的女性，而且之前的治疗选项对其均束手无策。

检查点抑制剂也不是癌症免疫疗法的唯一手段。目前，定制版癌症疫苗的临床试验不计其数。另一种颇有前景的手段是“过继细胞转移”，也就是将T细胞提取出来，复制成一支克隆军队，再重新注入病人体内，去排查每一个细胞；另一种手段名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（简称CAR-T疗法），就是改造病人的杀手T细胞，得到一种机械战警式的癌症杀手，这种药物是有生命的，而且效力惊人，能在患者的一生中，不断随癌症自我调整。CAR-T已经消灭了特定类型的儿童白血病。这是简单癌症药物无法企及的。

“现在，肿瘤学中也能用‘治愈’一词了，” 阿克塞尔胡斯（Axel Hoos）说，他曾任施贵宝公司免疫肿瘤项目的全球医学领队。“治愈不再是一种幻想，或兑现不了的残酷诺言。”至于哪些病人有幸能被治愈，我们还不知道，但治愈病例确实有之。

炒作是危险的，希望的落空也是残酷的。对于新兴科学，尤其是它有望扭转败局，打败一种触及所有人生活的疾病时，人们往往会倾注过多的期待，清醒与谨慎必不可少。当前，免疫疗法专家凤毛麟角。多数病人也只是在一定程度上响应免疫疗法，或是毫无响应，有的甚至会渐渐地对免疫疗法产生抗药性。但对少数响应该疗法的患者而言，他们争取到的，就不是几周或几个月，而是一辈子。“这些具有变革型的、可持续的响应，是癌症免疫疗法的独特价值主张。”陈说。但值得指出的是，这种潜力并不是说：它对于任何一个患者都能保证产生效果。

正如沃乔克所言：“免疫疗法不是免费的午餐。”当T细胞反应火力全开时，毒性也会随之产生。定制化治疗虽能持久缓解癌症，但超过100万美元的花销也附带着它的“经济毒性”。还有一个顾虑是，信息、药物或药物试验很难获取，特别在农村或是服务水平低下的领域。相关的疗法已经存在，但病人和医生得有权提问，有权理解自己面临的选项。好几位医生都跟我说，在治愈无望的情况下，治疗的目标就是拖延时日，等待下一个突破。而在实现突破的那一天，病人和医生需要有充分的准备，能够加以理解。“毕竟，”陈说，“如果人们不知道，癌症治疗突破又有何用？”

翻译：雁行

审校：李莉

编辑：漫倩

来源：The Guardian

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