《自然医学》重磅：被忽视的免疫治疗真相！有些肿瘤内90%以上的杀伤性T细胞根本就不能识别癌细胞｜科学大发现

免疫治疗的诞生让人类看到了“战胜癌症”的曙光。

无论是科学家还是医生，都希望能最大限度的调动患者自身的肿瘤浸润性T细胞（CD8+，杀伤性T细胞）的抗癌能力。

免疫检查点抑制剂是目前比较有效的武器[1]。在一些特定类型的肿瘤中，如肿瘤突变负荷高等，PD-1抗体和PD-L1抗体发挥了很好的抗癌效果[2，3]，在有些肿瘤中它们又显得很无力[4]。

对于这种现象，很多科学家认为，肿瘤对杀伤T细胞的免疫抑制通路可能有很多条，于是寻找新的免疫抑制机制[5]，以及将免疫治疗药物联合使用，让肿瘤内杀伤性T细胞表现出更高的抗癌活性[6]。

当大多数人围着PD-1/PD-L1通路，或者去寻找类似的通路的时候，他们都预设了一个前提，那就是：如果肿瘤里面有浸润T细胞（热肿瘤），只要我们能想办法最大限度地激活肿瘤浸润T细胞，就能阻挡肿瘤前进的脚步。

果真如此吗？

近年来，有一小部分科学家在思考这样一个问题：肿瘤浸润T细胞真的能识别它周遭的癌细胞吗？

我们可能正在为肿瘤里充满了浸润T细胞感到欣喜，但实际上那些T细胞可能对你用的免疫药物爱理不理。

我们显然高估了肿瘤浸润T细胞。

更让人担心的还在后头。

就在今天，荷兰癌症研究所（NKI）的Ton N. Schumacher团队在著名期刊《自然医学》发文称[8]，他们搭建了一个分析肿瘤浸润T细胞能否识别周遭癌细胞的平台，可以准确分析肿瘤中的杀伤T细胞是否有抗癌的潜力。

从他们在肠癌和卵巢癌肿瘤中获得的数据来看，大约只有10%的肿瘤浸润T细胞有识别周遭癌细胞的能力，其他的都是旁观者T细胞。更有甚者，他们在两名患者的肿瘤组织样本中没有检测到能识别癌细胞的杀伤性T细胞，尽管这两份组织样本中也充满了浸润性T细胞。

Ton N. Schumacher

近年来，随着免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂治疗的兴起，人们对肿瘤的分类有了新看法。简而言之，我们把肿瘤中浸润T细胞较多的肿瘤叫做“热肿瘤”，把浸润T细胞较少，甚至没有的叫“冷肿瘤”。

很显然，热肿瘤对免疫治疗的响应应该更好，冷肿瘤则相反。

2017年认为的冷热肿瘤的特点[15]

其实，Schumacher早就怀疑这种粗犷的分类方法不太靠谱了。后来SIgN团队的那个研究也证明他所料不假。

不过，与SIgN团队的研究相比，Schumacher团队设计的那个平台，有更广泛的适用性。我们且来一起看看他们是如何做这个研究的。

其实Schumacher的思路倒是很简单。

既然浸润T细胞通过T细胞受体（TCR）识别癌细胞，那干脆就分析肿瘤里面都有哪些TCR，把它们找到，然后验证他们的功能。

在正式的研究开始之前，为了证实这个平台的可靠性。研究人员首先找了50个从黑色素瘤组织里面分离出来的杀伤性T细胞，这些T细胞已经确定是可以识别癌细胞的。然后他们分别给这50个T细胞做了单细胞TCR测序，拢共找到了13个特异的TCR。

紧接着，他们将这些TCR的基因序列通过载体分别转到另一个特殊的T细胞中，随后把这些转基因T细胞与癌细胞共培养，发现其中12个TCR可以识别癌细胞，并把T细胞激活。

如此看来，Schumacher这个思路是真不赖~

Schumacher团队开发的技术流程图

技术平台的可靠性被验证完之后，他们选择了高级别浆液性卵巢癌（OVC）和微卫星稳定结直肠癌作为研究对象。虽然这两个癌症对PD-1抗体和PD-L1抗体的响应率非常低[3，4]，但T细胞浸润也算是它们预后好的标志物[9，10]，只是效果也没那么理想。

在高级别浆液性卵巢癌中，研究人员通过上面的方法，从分离出的浸润T细胞中找出所有的TCR。随后，他们将其中的20个TCR做了表达，结果发现只有1个（5%）TCR能识别癌细胞并激活T细胞。而且他们在这些TCR中发现了3个能识别EB病毒，证明病毒特异性旁观者T细胞浸润到这种类型的卵巢癌组织中。

在剩余的1个卵巢癌患者的样本和2个肠癌患者的肿瘤样本中，除了一名肠癌患者的肿瘤样本可用性有限，没有分析外；研究人员在另外两个患者的肿瘤浸润T细胞中没有发现识别癌细胞的TCR。

免疫检查点抑制剂不能奈何这两种癌症的原因一下子就明了了。

根据以上研究结果，Schumacher建议：我们以后不能简单粗暴的以肿瘤中浸润T细胞的数量多寡来区分肿瘤的“冷”“热”，更应该擦亮双眼，把那些“浓眉大眼”的浸润T细胞看清楚，看看他们的TCR到底能不能识别肿瘤。

Schumacher等认为肿瘤的冷热应该这样划分

至于这些没有能力识别周遭肿瘤细胞的杀伤性T细胞聚集在肿瘤里面有何图谋，目前还没有人知道确切的答案。

不过之前的研究表明[7，11]，那些特异性识别EB病毒和巨细胞病毒的T细胞确实是旁观者，它们可能就是为了病毒而来的。还有一部分旁观者T细胞可能是之前就存在于肿瘤内，由于肿瘤细胞的进化，这些T细胞的TCR成了过去式，也就成了旁观者细胞[12-14]。

研究人员表示，在后面的研究中，他们会在更大的患者群体中研究他们发现的这个现象，看看在不同的肿瘤类型之间杀伤性T细胞的这种特征是否存在差异。他们希望这些研究成果可以用来解释：为什么明明在患者的肿瘤组织里面检测到浸润性T细胞了，很多患者还是对靶向PD-1/PD-L1通路的抗体药物治疗不响应。

而且这个研究还暗示，增加肿瘤浸润T细胞表面TCR覆盖的范围，有可能会增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

编辑神叨叨

肿瘤组织中的旁观者T细胞，进入肿瘤所为何来？尤其是病毒特异性的~

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参考资料：

[1].Sharma P, Allison J P. The future of immune checkpoint therapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 56-61. DOI：10.1126/science.aaa8172

[2].Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104. DOI：10.1056/NEJMoa1801946

[3].Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26): 2509-2520. DOI：10.1056/NEJMoa1500596

[4].Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q, et al. Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2455-2465. DOI：10.1056/NEJMoa1200694

[5].André P, Denis C, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018. DOI：10.1016/j.cell.2018.10.014

[6].Chen D S, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point[J]. Nature, 2017, 541(7637): 321-330. DOI：10.1038/nature21349

[7].Simoni Y, Becht E, Fehlings M G, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates.[J]. Nature, 2018, 557(7706): 575-579. DOI：10.1038/s41586-018-0130-2

[8].Wouter Scheper, Sander Kelderman, et al. Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers.[J]. Nature Medicine, 2018. DOI：10.1038/s41591-018-0266-5

[9].Galon J, Costes A, Sanchezcabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J]. Science, 2006, 313(5795): 1960-1964. DOI：10.1126/science.1129139

[10].Zhang L, Conejogarcia J R, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer.[J]. The New England Journal of Medicine, 2003, 348(3): 203-213. DOI：10.1056/NEJMoa020177

[11].Kvistborg P, Shu C J, Heemskerk B, et al. TIL therapy broadens the tumor-reactive CD8+ T cell compartment in melanoma patients[J]. OncoImmunology, 2012, 1(4): 409-418. DOI：10.4161/onci.18851

[12].Matsushita H, Vesely M D, Koboldt D C, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting[J]. Nature, 2012, 482(7385): 400-404. DOI：10.1038/nature10755

[13].Verdegaal E M, De Miranda N F, Visser M, et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions[J]. Nature, 2016, 536(7614): 91-95. DOI：10.1038/nature18945

[14].Mcgranahan N, Rosenthal R, Hiley C T, et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution[J]. Cell, 2017, 171(6): 1259-1271. DOI：10.1016/j.cell.2017.10.001

[15].Nagarsheth N, Wicha M S, Zou W, et al. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(9): 559-572. DOI：10.1038/nri.2017.49

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本文作者 | BioTalker

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