百病之王“肥胖”翻盘了？！竟还能让“癌症免疫疗法”更有效

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“在多数情况下，大家都认为肥胖是不好的。但是，对于PD-1抗体而言，肥胖却是积极的。” 加州大学戴维斯分校的癌症免疫学家William Murphy与同校的肿瘤学家Arta Monjazeb合作，共同完成了这一最新研究，相关成果发表在《Nature Medicine》期刊。

他们深入分析了“肥胖对癌症的影响”，并对“矛盾”现象提出一个可能的解释：肥胖通过上调免疫细胞上的“刹车分子”——PD-1，削弱免疫系统、促进肿瘤生长。但是，PD-1的过度表达会刺激免疫检查点抑制剂响应。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5

PD-1

近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，已经成为癌症治疗的“明星药物”。究其原理，要从T细胞说起：T细胞负责侦查、清理受损或者病变的细胞，但是这类细胞有时候会错误地攻击健康细胞，引发自身免疫性疾病，例如红斑狼疮或者多发性硬化症。为了预防这种错误，T细胞表面会表达一种“刹车分子”——PD-1（免疫检查点），负责抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统。

癌细胞很“狡猾”，它们会利用免疫检查点掩饰自己的“坏人身份”——肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1蛋白结合，向免疫系统传递“自己人、别杀我”的信号，从而躲避免疫细胞的侦查和攻击。

基于这一原理，科学家们研发出阻断PD-1/ PD-L1结合的抗体，即免疫检查点抑制剂，通过释放T细胞实现抗癌目标。迄今为止，FDA已先后批准六款针对PD-1 / PD-L1途径的免疫检查点抑制剂（Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo），适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种癌症。

奇怪的现象

今年年初，《The Lancet Oncology》期刊发表的一篇题为“with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis”的文章揭示：在330名接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者中，较之正常体重（BMI）患者的平均延长寿命（14个月），超重的男性患者的平均寿命延长至27个月。

这一结果“有悖”常理。通常，肥胖会增加癌症风险。小鼠试验也证实，肥胖会加速肿瘤的扩增，损耗免疫细胞。

在最新的研究中，William Murphy团队试图找到原因。他们进一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人体内的T细胞。结果发现，免疫细胞“疲惫不堪”（exhausted）——相比于正常体重下的T细胞，肥胖条件下的T细胞扩增速度减慢，且停止分泌刺激免疫系统帮手的蛋白质。与此同时，它们会表达更高水平的PD-1分子。这意味着，癌症细胞更容易压制免疫细胞，进而不受阻碍的生长。

“肥胖动物的肿瘤生长速度快，因此需要更多的营养物质，最终导致免疫系统更受压制。” William Murphy解释道。

肥胖的“矛盾”

为什么肥胖会引发PD-1表达上调？William Murphy团队发现，这部分原因与瘦素（Leptin）有关。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素。超重的人/动物会表达更多的瘦素，进而给大脑传递“吃东西”的信号。在最新的研究中，科学家们发现，这一激素同时也是刺激PD-1表达的因素之一。他们推测：瘦素会触发T细胞上调PD-1蛋白表达的信号通路。

PD-1过度表达会带来矛盾：在肥胖小鼠身上，PD-1过表达会导致T细胞异常响应PD-1抑制剂， 一旦药物释放“刹车”，免疫细胞会攻击癌症。

这意味着，肥胖对于癌症有一个“意想不到”的好处。“总的来说，肥胖很有可能是一个用于响应免疫检查点抑制剂的重要生物标志物。” Arta Monjazeb教授强调道，“我们不提倡将肥胖作为改善癌症患者预后的指标。但是，最新研究揭示，肥胖引发免疫抑制、促进肿瘤生长的机制似乎可以通过免疫检查点抑制剂成功逆转。”

肥胖与免疫细胞：好与坏

https://doi.org/10.1038/s41590-018-0251-7

同一天，来自哈佛大学的免疫学家Lydia Lynch和团队在《Nature Immunology》期刊发文，揭示了肥胖影响免疫系统攻击肿瘤的另一种方式：阻止自然杀伤细胞。他们首次发现，多余的脂肪组织会“堵塞”自然杀伤细胞，进而导致免疫细胞无法识别、攻击肿瘤细胞。

这是肥胖“坏”的一面。这两篇研究提醒我们：在某些情况下，肥胖是不好的；但是在特定的情况下，它又是有益的。所以，医生选择药物时，可能需要考虑更多的因素，包括体重、年龄、性别……

下一步，William Murphy团队计划弄清楚：给正常体重的患癌小鼠喂食高脂肪食物或者瘦素，是否可以模拟肥胖的效果，从而提高它们对PD-1抑制剂的响应率？

但是，犹他大学的肿瘤免疫学家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒说，这一策略很有可能会产生有害的影响。“需要一个很谨慎的平衡。”她表示道，关于体重对于癌症免疫治疗的影响，现在下结论还为时尚早。

责编：风铃

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