张澍田：换个角度看幽门螺杆菌

来源：中华内科杂志 作者：张澍田

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)的历史令人惊叹！20世纪末，人们在偶然出现的时机培养出Hp，实际上随着显微镜的诞生和发展，科学家们一直能观察到该菌，但由于无法体外培养成功，所以一直无法证实Hp的存在。自Hp在“难以生存的酸性胃腔”中被发现后，越来越多的研究表明它与慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌相关，直至被确定为胃癌的Ⅰ类生物学致癌因素，Hp成为胃部疾病的“众矢之的”。但生物地理学的研究发现，Hp是人类迁徙史的见证者，古微生物学家在5200年前最古老的木乃伊、阿尔卑斯山冰人胃腔内就观察到了Hp的存在。

我们该如何正确看待Hp?

一、Hp的“今生”

(一)“众矢之的”的由来

1. Hp的发现史：

1875年，德国的解剖学家发现了胃黏膜有螺旋样细菌存在，但体外培养未能成功；1893年，意大利的Giulio Bizzozero也观察到这一现象，但未进一步研究；1899年，波兰的Walery Jaworski从灌胃液中发现了螺旋状细菌，他称之为小皱弧菌，首次提出该菌可能是胃炎的致病菌。20世纪早期，很多研究者发现了胃黏膜表面的螺旋状细菌；1954年，美国的Paler检查了1 180例胃病患者的胃黏膜标本，未发现可靠证据显示这种细菌的存在，给Hp研究当头泼了一瓢冷水；1975年，Steer第1次用电子显微镜观察到了Hp的存在。1982年，Robin Warren和Barry Marshall经过37次培养实验，在一次偶然机会，终于成功从人体胃黏膜培养出Hp，Marshall吞服了含有Hp的培养基，出现了急性胃炎。2005年他们共同获得了诺贝尔医学和生理学奖。

2. Hp，胃部疾患的“罪魁祸首”？

世界人口中近一半感染Hp，发展中国家的Hp感染率较高，达到近80%，目前人们已将Hp感染视为胃炎、消化性溃疡及胃癌的病因之一，但Hp感染后仅有10%～20%发生消化性溃疡，1%～2%发生胃癌，小于1%感染Hp患者发生胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。

实际上，在印度、泰国、孟加拉国、巴基斯坦等国家，Hp的感染率非常高，但这些国家的胃癌发病率却很低；有研究指出，根除Hp后胃癌依然发生，尤其是弥漫型胃癌、近端癌发生率增高；当年发现Hp的Marshall在喝下含Hp的培养基后只是出现了胃炎，并未发生胃溃疡，14 d后胃炎的症状基本消失(在这过程中他也只是应用了1种抗菌药物治疗，并不足以杀灭Hp)，且症状的客观性、特异性太差。Hp的感染途径至今不清，直接吞服的Hp与自然状态下传染的Hp的定植、致病情况应该不同，被根除的难易程度也不同。1995年Marshall本人也发表论文指出，Hp感染致胃溃疡不能满足科赫法则。

3. Hp，胃外疾患的“罪魁祸首”？

许多研究者对Hp在远离胃的其他器官中的作用也进行了研究，并对其在一些疾病中的作用机制进行了阐述，如特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、维生素B12缺乏症。目前越来越多的研究发现，Hp与心血管、神经、头颈部、妇产科、糖尿病、代谢综合征等的相关疾病间存在错综复杂的关系。Hp感染是冠心病的危险因素；细胞毒素相关蛋白A(CagA)阳性的Hp感染是ST段抬高型心肌梗死复发的预测因子；Hp感染与血管性痴呆、阿尔茨海默病有关；Hp可能在慢性阻塞性肺疾病发展中起作用；在头颈部，Hp感染与青光眼、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、复发性阿弗他性口炎、牙周疾病有关，推测Hp的定植与耳、鼻、咽喉疾病有关，但是在慢性扁桃体炎或复发时的炎症组织中并没有检测出Hp；CagA阳性的Hp感染后，可能导致男性的不育，在女性中发现Hp感染与妊娠期糖尿病有关。由此看来，若根除Hp，可能获益颇丰，但确实是这样吗？

(二)Hp的“默默奉献”

1．胃肠疾患中的“守护者” ：

对于食管疾病，在不同地域、不同人群中均得到相似的结果，Hp感染与反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌发生呈负相关，即Hp感染对这些疾病具有保护作用。自进入20世纪以来，随着卫生水平的提高、抗菌药物的广泛应用，美国和其他发达国家Hp的感染率逐渐下降，胃癌发病率亦下降，然而食管腺癌的发病率却在几十年后开始上升，考虑Hp的过度根除可能与之相关。Hp感染与炎症性肠病的发病亦呈负相关，可能是通过对炎症性肠病发挥免疫调节作用而产生影响。这也许能解释在印度等国家，自身免疫病患病率较发达国家低，可能是Hp的感染起到保护作用。

2．胃肠外疾患的“守护者” ：

在胃肠外疾病的研究中发现，肥胖的发生率与Hp感染的患病率呈明显负相关，根除Hp的人群BMI显著增加。在发达国家，Hp的感染率越低，肥胖率就越高。此外，Hp感染可以降低儿童过敏性疾病的患病风险，包括哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮疹等，幼年时期感染Hp可能抑制湿疹、皮炎等疾病的发生及发展；在成人中也发现，Hp感染与湿疹、尘螨感染风险具有明显的负相关性。尽管众多研究得出Hp感染与过敏性疾病呈负相关的结论，但是这种相关性较弱且不一致。

Hp并没有想象中的那样十恶不赦，如果我们换个角度，将Hp视为"可能会做坏事"的共生菌，我们或许会有更好的见解。

二、Hp的“前世”

(一)人类迁移史中的标记物

1999年，德国人Achtman率先应用多位点序列分型技术对Hp进行分型，发现早在很多年前Hp就已经存在于我们非洲祖先的消化道中了；经过漫长的迁徙和演变，这种细菌跟随人类遍布世界各地。2007年Achtman在Nature上发表了系列研究的成果：根据Hp种群的结构推断，我们的远古祖先生活在非洲，随后发生了一系列的迁徙活动。现在的研究表明，人类的迁徙始于6万～15万年前，Hp和它的人类宿主经历了一系列变化，Hp成为人类迁徙的标记物之一，见图1。

图1 幽门螺杆菌的种群结构及其在漫长的人类历史中跟随人类宿主迁徙遍布世界各地

(二)微生物学家眼里的“共生菌”

《时代》周刊2015年全球最具影响力100人之一、美国总统科学顾问、人类微生物群系研究的先驱之一，Martin J. Blaser在1996年提出Hp可能在很久之前就存在于人类机体中，这预示着Hp的定植可能存在一定益处。2011年他在“抗菌药物过度应用：停止杀死有益菌”一文中指出：近20多年，当人们发现了Hp与胃溃疡以及胃癌的关联后，对它的歼灭行动就开始兴起，Hp也渐渐从许多人的消化道中消失；而这20多年却正是许多自身免疫病飙升的时期。

携带Hp的人那么多，为什么只有20%携带者会患病，那剩下80%的人呢？如果我们将Hp视为正常菌群的一部分，我们或许不会再纠结是否需要对无症状的患者进行根除，若这样，在中国几乎要全民服用多种抗菌药物，甚至是多疗程。毕竟，我们可以看到用多种抗菌药物根除Hp直接面临的一些严重问题。此外，根除Hp的过程也同样存在一些不良反应，研究发现50%以上患者在根除中会出现各种不适，甚至是严重并发症，20%患者根除失败，根除Hp后会造成肠道菌群的比例失调，从而带来长期的健康影响。一项研究显示，儿童感染Hp后，腹泻发病率比无感染儿童低，提示Hp可能有益于肠道菌群的平衡等。过度使用抗菌药物会增加耐药菌产生的风险，在根除Hp的同时，可能也消灭了其他一些细菌，打破了菌群的平衡，潜在的风险尚不清楚。Blaser认为：身体内菌落组成的改变是造成一些人类疾病的原因，Hp可能是一个“指示生物”，它发出提醒，告诉人们肠道菌群发生了改变。

(三)Hp，肠道菌群的一员？

2016年12月发表在The New England Journal of Medicine的综述指出：肠道菌群在免疫成熟与稳态、宿主细胞增殖、血管生成、神经信号、病原体载量、肠道内分泌功能、骨密度、能量来源等生理功能中发挥调节功能，参与神经、精神、呼吸、心血管、胃肠道、肝脏等疾病以及自身免疫病、代谢性疾病、肿瘤等众多疾病，并提出了肠道菌群失衡致病机制的"共同点"假说，自此肠道菌群在人类医学史中掀开了一页新篇章。根据这一假说，可以解释为什么大多数Hp感染者不生病。显然，这背后存在着众多变量——年龄、生活环境、饮食、运动强度都可能起着作用。当众多外源性或内源性因素，或这些因素的组合，导致人体出现菌群失调后，这种细菌间相互牵制的平衡就被打破了，Hp开始大量繁殖，从而表现出炎症效应；有些Hp菌种的毒性特别强，而宿主的身体条件又恰好容易被感染。

三、展望

在我国，Hp耐药率越来越高，地区间胃癌发生率差异很大、病因复杂且不尽相同，Hp根除后再感染率高，因此对自然人群中Hp感染是否需要进行干预，一定要综合权衡利弊。从上述研究中我们不难看出，并不是所有人的Hp都必须根除，有时候角度决定了视野、角度决定了高度、角度决定了方向，Hp可能是胃肠众多共生菌之一，进一步去研究它与人体存在的错综复杂的共生关系，会有更加深入的认识和不同的观点。越来越多的研究显示，Hp并不是一无是处，它的存在在某些方面可能对人体是有益的。从这个角度来看，对待Hp从一味根除转为预防，保持正常的消化道菌群、用健康的饮食和生活方式防止胃黏膜受损、慎重考虑根除Hp感染的适应证，也许是更理想、更和谐、可持续的方式。

文献来源：中华内科杂志,2017,56( 5 ): 331-334.

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