警惕！糖尿病是胰腺癌的高危因素
死亡率几乎等于发病率，该如何对付“癌中之王”胰腺癌？
作者丨张雨雨
来源丨医学界内分泌频道，已获授权
病例一：王某，男，60岁，因腹痛、消瘦3月入院，王某有长期抽烟及酗酒史30年，曾因“慢性胰腺炎”多次在我院住院治疗，有“2型糖尿病”病史10年，但血糖一直控制欠佳，入院后完善相关检查确诊为“胰腺癌”。
病例二：孙某某，女，50岁，因无痛性黄疸1周入院，孙某某无抽烟及酗酒史，父亲10年前因“胰腺癌”去世，有“2型糖尿病”病史5年，平时喜饮咖啡，几乎每天都要饮用2-3杯，入院后完善相关检查确诊为“胰头癌”。
病例三：姜某，男，48岁，因腹痛2周入院，姜某有长期抽烟及酗酒史20年，15年前因为酗酒得“急性胰腺炎”，在外院治疗后好转出院，否认“2型糖尿病”病史，患者在化工厂工作，自诉长期接触化学物质，入院后完善相关检查确诊为“胰腺癌”。
胰腺癌是指胰外分泌腺的恶性肿瘤，表现为腹痛、食欲不振、消瘦和黄疸，恶性程度高，预后差。近年来，胰腺癌的发病率明显上升，发病年龄以 45-65 岁多见，男女之比为 1.58:1。但胰腺癌的病因至今未明，国内外研究发现可能与以下8种因素有关。
1. 糖尿病
① 研究发现，糖尿病导致胰腺癌需要较长时间，胰腺癌患者中 <2 年的糖尿病可能是胰腺癌的早期症状或临床表现，而糖尿病病程 >5 年者可认为是糖尿病诱发胰腺癌可能，是胰腺癌的高危因素。
② 糖代谢异常可能引发胰腺癌，外周胰岛素抵抗和超高胰岛素血症在胰腺癌的发病中起重要作用，研究发现 6 种人胰腺癌细胞株中均存在胰岛素受体，且细胞增殖与胰岛素呈剂量依赖性，表面胰岛素可能是促进胰腺癌生长的重要因素之一，另外长期高血糖状态对胰腺形成慢性刺激，可能导致胰腺细胞功能障碍甚至癌变。
③ 葡萄糖是肿瘤细胞的能量来源，糖尿病期间动员的葡萄糖和游离脂肪酸可能为已生成的胰腺癌细胞提供能量，因此高血糖可作为营养基促进肿瘤细胞生长。
• 病例一中的王某，病例二中的孙某某均有糖尿病病史
2. 吸烟
① 长期抽烟患者，烟草中亚硝胺等致癌物在体内的积蓄也会增加，发病的危险也随之提高，许多研究表明烟草是一种致癌物质，其对人体的危害是多效应的。
② 吸烟导致胰腺癌可能是因为吸烟所产生的致癌物经肺或上消化道进入体内后经血流进入胰腺，或者经十二指肠返流入胰腺，而在吸烟者的胰液中能够检测到吸烟所产生的亚硝胺类化合物和尼古丁的代谢产物。
③ 目前国内外多项研究发现，吸烟者发生胰腺癌的危险性是不吸烟者的 3-6 倍，而戒烟则能有效降低胰腺癌的发生率，患有胰腺癌的危险性随戒烟年限增长而降低， 戒烟 10 年以上者其危险性已和非吸烟者相仿， 戒烟 15 年以后， 其发生胰腺癌的危险性可与终生未吸烟者相当。相关因素分析显示男性约 25% 的胰腺癌病例可归因于吸烟，女性由于吸烟率低，其吸烟的胰腺癌病例仅 6%。
• 病例一中的王某，病例三中的姜某均有长期抽烟史
3. 饮酒
① 长期的酒精刺激，一方面会直接损伤胰腺组织，目前已证实，酗酒可以诱发胰腺炎，反复发作可能诱发癌变；另一方面，酒精可作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入胰腺，在组织损伤的同时，为胰腺癌的发生创造条件。
② 饮酒导致胰腺癌的可能机制为饮酒能增强胰腺对胆碱能和促胰酶素的反应而引起富含蛋白的胰液分泌增加，其次，饮酒使胰腺溶酶体的脆性增加，溶酶体酶可激活胰蛋白酶，从而引起胰腺损伤。
• 病例一中的王某，病例三中的姜某均有长期酗酒史
4. 咖啡
① 咖啡中含有咖啡因，咖啡因对正常细胞有不良影响，可促使细胞老化，研究发现咖啡通过抑制 DNA 的修复并在 DNA 复制完成之前诱导有丝分裂过程是其致癌的主要原因。
② 常饮咖啡的人发生胰腺癌的危险性是不饮咖啡者的 2-3 倍，美国有项调查显示每周摄人 181 杯咖啡以上者胰腺癌的发病率是每周摄人 7 杯左右者的两倍，可见胰腺癌的发病可能与长期大量饮用咖啡有关，事实上，每周饮用 181 咖啡实属少见，研究发现，偶尔适当饮用咖啡，并不会对身体造成太大影响。
• 病例二中的孙某某有长期饮用咖啡史
5. 职业暴露
① 研究发现，暴露于农药的职业中胰腺癌危险性升高，暴露于 DDT 的化工厂工人危险性显著升高，暴露时间愈长危险性愈高，发现 DDT 的衍生物与升高的危险性有关联，调整其他危险因素后结果仍无改变。
② 在化学和石油化工、橡胶、理发行业工作人员中曾发现胰腺癌危险性升高，认为可能与芳香胺暴露有关。
③ 长期接触某些化学物质如 F-萘酸胺、联苯胺、炔化物等可能都与胰腺癌发病率有关，但发病机制还需进一步研究。
• 病例三中的姜某有长期接触化学物质的病史
6. 慢性胰腺炎
① 慢性胰腺炎可以导致胰腺局部、节段性或弥漫性慢性进展性炎症，导致胰腺组织和胰腺功能的不可逆损害，可想而知，反复发作的慢性胰腺炎，有可能会进一步演变为胰腺癌。
② 酒精性、非酒精性慢性胰腺炎增加胰腺癌发病风险约 10-20 倍左右，热带性、遗传性慢性胰腺炎发病风险更高。其中热带性胰腺炎是发生在印度南部和次撒哈拉非洲的一种罕见的慢性胰腺炎，多见于年轻人，病情进展较快。而遗传性慢性胰腺炎发生胰腺癌的累积风险为 30%-40%。
③ 关于胰腺炎与胰腺癌之间关系的分子水平研究发现，常发生于胰腺癌的K- ras 基因12 位密码子突变，在慢性胰腺炎患者发生率为 25%～42%。另外，慢性胰腺炎患者染色体不稳定性也有利于胰腺癌的发生。
④ 胰腺癌的高发年龄在慢性胰腺炎发病年龄后 10-20 年，炎症癌变的时间，从发病部位上， 慢性胰腺炎和胰腺癌都好发于胰头。
• 病例一中的王某有慢性胰腺炎病史
7. 遗传因素
① 研究发现，大约 10%～20% 的胰腺癌具有家族史，亲属患病危险约增高 3-5 倍，若家族中有 2 例以上胰腺癌，其一级亲属患胰腺癌的危险性比一般人群高约 18 倍左右。一些遗传性综合征具有较高的胰腺癌发病机率， 包括 BRCA2 突变的遗传性乳腺癌、家族性多发性黑色素瘤综合症、遗传性非息肉性结肠癌、Peutz- Jeghers 综合症以及遗传性胰腺炎。BRCA2 突变可能是与胰腺癌有关的较多见的遗传疾患，研究发现 12%-19% 胰腺癌一级亲属存在 BRCA2 突变， 携带这一突变的家族成员发生胰腺癌的危险性约为非携带者的 3～4 倍。
② 癌基因激活与抑癌基因失活以及 DNA 修复基因异常在胰腺癌的发生中起着重要作用，90% 的胰腺癌可有 K-ras 基因第 12 号密码子的点突变。
• 病例二中的孙某某父亲因胰腺癌去世
8. 幽门螺杆菌（HP）
来源于 HP 胃炎分泌增加的胃泌素及少量胃窦生长抑素细胞分泌的生长抑素，持续升高的胃泌素能激活胰腺的生长， 以及潜在增殖均增加了胰腺癌的易感性，因此幽门螺杆菌感染与胰腺癌的发生可能有关系。
总结：胰腺癌的病因虽然尚未明确，但却是多因素、多步骤、多阶段发展过程，通过对临床病历的观察和归纳，发现罹患胰腺癌的患者往往不止有一种高危因素，可能有两种甚至两种以上的高危因素。
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