三阴性乳腺癌重大突破，首次发现预后标志物

导读

乳腺癌中最罕见侵袭性最强也最难治的，非三阴性乳腺癌莫属了。迄今为止，研究人员还是无法找到可以作为预后及对治疗响应率分类的标记物。

西班牙国家癌症研究中心（CNIO）一个研究小组成功地对三阴性乳腺癌进行了分类，该研究近日发表在Nature Communications上。

从基因组学到蛋白质组学

近几十年来，癌基因组学研究的发展突飞猛进，发现了许多肿瘤中的显性基因突变，并将发现成果应用到临床，指导肿瘤的个体化治疗。针对特定基因靶点的治疗比常规化疗更有效，这也是近年肿瘤治疗取得重大进展的重要原因。

但是，找到突变基因就等于找到分子标记物了吗？

尽管基于遗传学的研究已经让我们对乳腺癌及其亚型有了飞跃性的了解。关于三阴性乳腺癌，基因组学分析显示其由多种突变引起，且这些突变通过多种排列组合方式起作用，除了知道它异质性强，对临床治疗并无有意义的发现。

如果能找到对三阴性乳腺癌进行分类的关键标志物，将是大功一件。

为了实现这一目标，CNIO的研究人员不走寻常路。他们放弃了对三阴性乳腺癌中涉及基因的分析，而是把目光转向这些基因产物：蛋白质。

基因改变虽然复杂，但最终要转化为肿瘤的功能单元——蛋白组。既然基因组研究没有什么进展，研究蛋白质或许有不同的发现呢。

研究人员还真的成功了。他们在34名患者的肿瘤样本中，发现了超过200万种肿瘤蛋白激活的生化标志物，在复杂的分析后，确定了只有在复发患者身上才能找到的特定组合。

复发患者的乳腺组织充满活性磷酸化标记物（左;棕色），未复发患者的乳房组织中则没有这些活性标记物（右）

我们知道，蛋白质是通过另一种蛋白质——激酶激活的，所以下一步是找到负责这组蛋白的激酶。最后，分析确定了六种激酶，是它们介导特定蛋白组活化，导致患者复发。

六种激酶提示复发可能

这其中有些激酶已经被研究过，但是之前没有人把他们联系起来。

研究人员在170名患者中对结果进行验证，证实了这六种激酶作为标记物的价值。没有这些蛋白质激活的患者治愈率是95%，或者至少在12年后没有复发。然而，如果这六种激酶中的任一一种激活，复发的风险也会增加10倍。

好消息是，这六种激酶可以被药物抑制。为了证明这个发现有临床相关性，研究人员将人源肿瘤的异种移植物移植到小鼠体内，确定了15种药物组合有抗肿瘤活性，证明他们与六种激酶的活化谱相关。

一种新的临床试验

目前对蛋白质功能状态的分析尚不能作为医院的常规检测，但作者已经将激酶的激活模式转化成可在医院轻松检测的免疫组化指标。这六种激酶有望在未来成为常规的临床试验，类似于今天的肿瘤遗传谱分析。

目前，研究人员正在进一步探索，在疾病的其他阶段验证这些标志物，通过诊断试剂标准化激酶测定，以及使用上述的组合治疗对晚期患者组织临床试验。

参考文献：

Ivana Zagorac et al, In vivo phosphoproteomics reveals kinase activity profiles that predict treatment outcome in triple-negative breast cancer, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-05742-z

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