结直肠癌肝转移新辅助化疗的 4 大热点问题
结直肠癌肝转移（CRLM）的诊治是近年来临床研究热点，对新辅助化疗的争议更是持续不断。最新的 NCCN、ESMO 指南对可切除的肝和/肺转移瘤新辅助化疗中靶向药物的应用推荐截然不同再一次将新辅助化疗的争议推向新高。
此次有幸邀请到复旦大学附属中山医院结直肠外科副主任，结直肠癌中心办公室主任任黎教授就结直肠癌肝转移新辅助化疗的热点问题进行探究。
肝是结直肠癌最常见的转移部位，约 50% 的结直肠癌患者在其疾病的发展进程中发生肝转移，其中 20% ～ 25% 为结直肠癌诊断的同时即有肝转移，另外的 20% ～ 25% 将在结直肠癌根治术后出现肝转移。
新辅助治疗主要针对的是能够进行 R0 切除的肝和/肺转移瘤患者，目的是为了获得更好的局部完全切除和清除潜在的微小转移灶，减少复发。
任黎主任表示 ［基于目前的临床研究和荟萃分析，新辅助治疗仅能改善 PFS，而不能改善 OS；目前 NCCN 指南和 ESMO 指南虽在结直肠癌肝和/肺转移的治疗流程中均有新辅助化疗的内容，但对新辅助化疗的适应人群和治疗时机没有非常明确的推荐。］
热点问题 1 新辅助化疗是否能为可手术切除的 CRLM 患者带来生存获益？
2012 年 1 项分析了 3 个随机对照临床研究的 meta 分析结果表明围手术期化疗可改善 PFS 和 DFS，但没有改善 OS；发表于 2015 年的另一项 meta 分析入组 1896 例患者，10 项临床研究，结果同样表明围手术期化疗可改善 DFS，但没有延长 OS。2015 年来自欧洲的一项回顾性研究发现，对于高复发风险的患者，术前行新辅助化疗与直接手术相比可以明显改善患者术后的 DFS 和 OS。
因此，新辅助治疗能否带来生存获益，还需更多的前瞻性研究加以证实。这也是为什么各大指南建议包括新辅助化疗在内的围手术期化疗的时间不宜超过 6 个月。
热点问题 2 哪些可手术切除的 CRLM 患者适合接受新辅助治疗？
无论是 NCCN 指南还是 ESMO 指南，均表明采用新辅助化疗可缩小肿瘤杀灭微小转移灶、减少术后复发、改善生存；可检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据；还能利用新辅助治疗观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术。
但对于哪些可手术切除的 CRLM 患者适合接受新辅助治疗没有非常明确的定义。2017 V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》提到：对于初始可切除的 mCRC 肝/肺转移，有两种治疗策略：新辅助治疗+手术切除+辅助治疗，或手术切除 + 辅助治疗，但同时也指出，对于新辅助治疗目前的证据尚不充分。
相对于 NCCN 指南，2016 版《ESMO 结直肠癌诊治指南》对这部分的讨论则更多一些，ESMO 指南在初始可切除 mCRC 围术期治疗模式的选择上，明确提出要从 「手术技术标准」 和 「肿瘤学预后因素」2 个维度进行考量（见图 1）。对于技术上容易切除，肿瘤学预后不明确或不是非常好的患者，应该进行围手术期化疗（3 个月术前新辅助化疗和 3 个月术后辅助化疗）；对于技术上容易切除，但有一个及一个以上不良预后因素的患者应该给予术前新辅助治疗。
图 1 ESMO 指南对于初始可切除 mCRC 的围术期治疗模式
尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的 5 个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗。
热点问题 3 新辅助化疗的方案？靶向药是否为可选方案？
2017 V1 版 NCCN 指南指出：
1. 选择化疗方案应综合考虑患者的化疗史、疾病是同时性还是异时性转移、化疗的反应率和安全性等。
2. 对于可切除的同时性仅有肝和/肺转移患者，指南推荐的新辅助化疗方案为 FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI 方案，周期为 2-3 个月。
3. 靶向药不推荐用于可切除的同时性仅有肝和/肺转移患者的围手术期治疗。
2016 版 ESMO 指南对新辅助化疗方案的推荐为：
1. 对于技术上容易切除，肿瘤学预后不明确或不是非常好的患者，化疗方案为 EPOC 研究中的 FOLFOX/CAPEOX 方案，对于这部分患者，根据新 EPOC 研究结果，靶向药不推荐使用；
2. 对于技术上容易切除，但有一个及一个以上不良预后因素的患者，没有明确的术前最佳治疗方案，但这部分患者「治愈」的可能性较低，除了选择 EPOC 研究中的 FOLFOX 方案以外，也可以考虑两药细胞毒化疗联合靶向药物或 FOLFOXIRI 三药化疗±Bev。
很多临床肿瘤专家建议采信 ESMO 指南的观点来看待靶向药在新辅助治疗中的应用，「手术技术标准」 和 「肿瘤学预后因素」2 个维度来参考决策，对于预后很差的技术上「可切除」mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。
任黎主任指出 ［新 EPOC 研究的结果质疑了靶向药 Cet 在新辅助治疗中的应用价值；而靶向药 Bev 在新辅助治疗中的应用也没有充分证据，即使临床上应用也会面临一些问题，比如 Bev 的应用与手术需要间隔 5-6 个星期，另外，一般结直肠癌同时性肝转移时，原发灶往往属于晚期，可能有梗阻、出血的问题，使用 Bev 可能会导致原发灶并发症出现的风险。］
热点问题 4 新辅助治疗的评估时间及手术时机的确定
新辅助治疗一个很大的弊端是可能会使患者失去 R0 切除的机会，一方面可能在新辅助治疗过程中疾病进展而无法 R0 切除，一方面也可能使病灶消失，影像学不可见，从而导致手术部位难以确定。
因此新辅助治疗过程中应多次评估，把握手术时机，一般建议新辅助化疗的时间为 2-3 个月。在临床实践中，对于进行新辅助化疗的患者应在 4 周期内及时复查，对于化疗效果较好、病灶迅速减小的患者应尽快行手术切除，以减少并发症的发生，避免继续化疗导致病灶消失。
最后，任黎主任总结说 ［对于决定是否进行新辅助治疗，新辅助治疗的策略如何，应充分考虑肿瘤生物学行为，评估新辅助治疗对手术有多大帮助，是否会给患者带来生存获益，把握优势，避免劣势；由于新辅助治疗的效果不能预测，除非有足够的证据提示新辅助治疗能带来获益，否则能 R0 切除即推荐先行手术治疗。比如：如果病灶数量较多，但比较集中，转移灶不是很大的情况，一般不建议行新辅助治疗，一方面因为病灶太小，化疗后可能容易消失，另一方面病灶集中的话手术仅需切除比较小的肝脏体积。］
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编辑：郑小可 | 图片来源：shutterstock | 投稿合作：[email protected]