医学潮头︱2017NCCN结直肠癌4大更新&CSCO结肠癌指南的解读

2017年1月14日，全国肿瘤精英论坛暨2016年度总结大会在广州举行。新一届CSCO青年专家委员会CSCO-YOUNG经换届选举产生。会后小编有幸邀请到陈功教授就有关2017版结直肠癌指南方面进行采访。

肿瘤资讯：2016年11月23日，NCCN在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南。与2016年V2版对比，还是出现了很多能改变临床初衷的更新，您对新版指南的更新如何看待？

陈功教授：在2016年12月23日NCCN 2017 V1更新之前，我在2016年最后一期《广东医学》发表了《2016年结直肠癌进展的综述》。在文中罗列了6个较大的进展，其中有4项都是NCCN 2017 V1版更新的内容。今天主要和大家交流这几点更新内容。

第一、从化学预防的角度，小剂量阿司匹林推荐用于确诊肠癌II~III期根治性手术切除后，2级预防的策略推荐。肠癌术后如何预防复发，一直是大家研究的热点。最常用的方法是辅助化疗，以氟尿嘧啶＋／－奥沙利铂为基础的术后辅助化疗方案是比较重要的措施。阿司匹林本身是一种非甾体抗炎药，越来越多的发现它可以预防跟肠癌相关的一些问题。比如癌前病变——息肉。对息肉患者应用阿司匹林可以预防息肉再发。今年指南首次推荐将阿司匹林用于术后患者的标准二级预防。该方面的数据比较粗浅，所有数据均为回顾性研究，来源于阿司匹林用于心脑血管疾病研究的副产品。指南之所以更新是基于越来越多的数据表明，阿司匹林的应用可以降低许多肿瘤的复发。

但也应该认识到，目前还有很多问题没有解决。1、应用阿司匹林的获益人群。并不是所有患者服药阿司匹林都会获益，哈弗大学的研究中也发现PI3K基因突变可能是从阿司匹林中获益的亚组人群。2、尚无前瞻性研究结果。目前最受关注的是由新加坡国立癌症中心牵头的临床研究，我国也有很多单位参与。期待该结果可以前瞻性的证实阿司匹林在预防肠癌复发方面的作用。3、 预防性使用阿司匹林的剂量问题。有的应用100mg、有的应用60mg，上述研究是200mg，最后还应权衡阿司匹林带来的获益及风险，比如消化道出血等。

第二、关于晚期肠癌寡转移。2016年ESMO对寡转移的定义为: 转移灶数目≤5个、转移的部位≤2个。对这些已经发生转移但比较局限的患者，治疗的目标是达到治愈，所以非常强调围手术期的治疗策略。NCCN及ESMO对这方面都做了很多更新。我个人推荐大家参考ESMO指南，因为指南或临床试验中的可切除与临床实践中的标准并不完全相同。临床试验中，由于试验的需要，对是否可切除有客观的评价标准。而临床实践中比较主观的。

为了研究的一致性，目前所有试验、指南基本把肿瘤数目>5个定义为不可切除。但临床上医生并不将数目作为是否可切除的标准。这也提醒大家，将临床研究结果转化为临床实践时，要分析试验入组病例与临床实际的异同。我认为此点更新，是针对那些转移数目少、预后好的初始可切除的患者术前新辅助不建议联合靶向，但对那些数目多、预后差、生物学需要转化的患者、术前新辅助不应该排斥靶向药物。

第三、是左、右半结肠的问题。《临床肿瘤学》大肠癌篇中有专门关于左右半结肠癌差别的总结。目前我们认识到由于组织胚胎的起源、血液供应的不同，左右半肠癌可能是不同的疾病。III期特别是IV期原发肿瘤的部位是明显的预后因素。左侧预后明显好于右侧。而更重要的是近年的研究结果发现，原发肿瘤部位不仅是预后因素，还有可能是疗效预测的因素。这里的疗效预测指的是靶向药物尤其是抗EGFR单抗。我个人认为这是一个里程碑式的更新。肠癌的靶向药物一是贝伐单抗抗血管生成，另一个是抗EGFR，但抗EGFR是指抗EGFR通路，药物真正的靶点其实尚未完全明确。我们目前使用的唯一标志物是通过RAS来筛选。

关于两种靶向药物的对比的问题。所有回顾性研究都表明在右半结肠化疗联合EGFR效果不如化疗联合VEGF。基于以上，NCCN指南更新在一线治疗时，EGFR单抗的使用仅限于左侧。但指南中并没有提及VEGF在左半的效果不如EGFR。我国目前还没有将部位纳入方案制定的因素中，但是，在说明中提醒大家左右半疗效存在差异。

第四、免疫治疗。2015年是晚期肠癌免疫治疗的元年。发现了MSI high的病人用抗PD1治疗有效。MSI high的病人存在很多的新突变，突变后不能修复DNA的错配，所以产生很多新抗原，导致很高的免疫原性，让肿瘤变得对免疫治疗更加敏感。今年它能够入选NCCN指南的更新毫无意外。期望在不久的将来，中国患者可以应用这些先进的治疗。

以上4点是我认为2017 NCCN指南最重要、为临床实践带来深远影响的重要更新。

肿瘤咨询：奥沙利铂、伊立替康等化疗药物出现以来，改变了结直肠癌药物治疗的局面，大大改善了晚期结直肠癌患者的生存。即便在当今的精准医学时代，化疗药物在结直肠癌治疗中发挥的作用仍不容小觑。化疗仍是结直肠癌药物治疗的基石，在精准医疗时代下我们该如何更好地利用化疗药物？

陈功教授：如何在精准医学时代评价传统细胞毒药物的价值？目前在肠癌领域，传统的细胞毒药物是不可或缺的。原因有二：1、目前肠癌所有的靶向药物，除了西妥昔单抗可能单药有效外，其他的比如抗血管生成等，单药是无效的，一定要与化疗联合。2、目前无论一线、二线都是化疗联合靶向才能有效，未来可能会更多的尝试化疗搭配免疫治疗，诱导免疫治疗疗效的产生。所以，目前在中国肠癌领域，化疗是不可或缺的。

CSCO指南已经开始制定并发布，包括基本策略及可选策略。在基本策略中，一般县级医院可及。我们目前的靶向药物、免疫抑制剂尚未普及。所以基本策略就意味着单纯化疗。精准医学时代提供了技术的可行性。医生和患者都对化疗存在顾虑，原因就是细胞毒药物的有效率有限，毒性明显。未来，在精准医学的要求下，如何更精准的判断受益人群，用标志物指导药物的精准使用会变得更加重要。如可以通过检测MSI，预测哪些患者适合5-FU治疗，检测URCC1 判断是否存在铂类耐药等。

随着二代测序和精准医学的进步和发展，检测这些标志物越来越容易做到。随着基础研究的突破，无论疗效还是毒性的精准预测方面，一定会使细胞毒药物焕发另外一个春天。尽管目前很难做到，比如奥沙利铂的神经毒性很难预测，伊利替康的腹泻虽然检测UGT1A1但也不能完全解决问题。疗效预测方面就差得更远。但我们相信，未来这一定是一个发展方向。

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