CheckMate 078再解读丨纳武利尤单抗究竟为何被CFDA“赏识”
6月15日，国家药品监督管理局（CFDA）批准纳武利尤单抗注射液（Nivolumab Injection）治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。纳武利尤单抗注射液成为中国首个获批上市的肿瘤免疫治疗药物，开启了中国NSCLC的肿瘤免疫治疗时代。更为可喜的是，百时美施贵宝宣布，纳武利尤单抗注射液将于8月28日正式开卖，中国肿瘤免疫治疗临床可及了。
纳武利尤单抗注射液在中国的成功获批是基于CheckMate 078研究的结果，它是一项Ⅲ期、跨国性、随机对照研究，该研究中九成为中国患者，评估了纳武利尤单抗注射液和多西他赛的治疗结果。
下面我们就走进CheckMate 078研究，对它为何能让纳武利尤单抗注射液在中国成功获批一探究竟。
»» CheckMate 078研究在设计上
有很多亮点和超前的认知 ««
▷ 图1. CheckMate 078研究的设计方案
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※入组条件排除了EGFR、ALK阳性的患者：目前的很多证据都表示，肿瘤免疫治疗对驱动基因阳性患者的疗效较差。而驱动基因突变在东西方人群间有较大的差异，中国有40%-50%的驱动基因阳性NSCLC患者，远多于西方人群。如果按照西方研究方案（CheckMate 017/57研究），未排除这些患者，可能最后在东亚患者中的结果会是阴性的。CheckMate 078研究在讨论研究方案时（约2013年）就将EGFR、ALK阳性患者排除在外，这可能是其取得成功的关键因素之一。
※前瞻性地将不同PD-L1的表达作为分层因素：既往的肿瘤免疫治疗临床研究（如全球性的CheckMate 017/57研究）为了评估PD-L1作为疗效预测标志物的结果，都是使用Dako的PD-L1 IHC检测试剂盒（28-8）预先收集PD-L1表达情况，再进行回顾性分析。而CheckMate 078研究针对不同PD-L1的表达做了前瞻性的预设亚组分层，减少了事后分析PD-L1表达水平对终点指标的统计学偏倚风险。
※增加了治疗失败时间（TTF）作为研究终点之一：与CheckMate 017/57研究相比，在基于应答情况的分析指标上[客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）]，CheckMate 078研究增加了TTF这个研究终点。PFS评价的是从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡的时间，未囊括那些进展后仍继续治疗，同时也取得获益的患者。CheckMate 017/57研究在评估ORR和PFS时，就未包括那些首次进展中非常规获益的患者（如出现新病灶但肿瘤病灶大小、数目减少；初始肿瘤进展但随后肿瘤缩小）。TTF综合了任何治疗失败的原因（疾病进展、死亡、由于不良事件退出等），包括了进展后仍继续治疗的情况，补充了PFS评价肿瘤免疫治疗短期疗效的一些不足。
»» CheckMate 078研究在东亚人群中取得的结果确切，与西方人群无明显差异««
※ 纳武利尤单抗注射液较多西他赛有显著OS获益（图2）
▷ 图2. CheckMate 078研究的OS结果
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※ 纳武利尤单抗注射液的ORR也优于多西他赛（图3）
▷ 图3. CheckMate 078研究的ORR结果
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※ 与多西他赛相比，纳武利尤单抗注射液使疾病进展风险降低23%，PFS的HR获益主要来自于3个月以后（图4）
▷ 图4. CheckMate 078研究的PFS结果
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※ 纳武利尤单抗注射液的整体治疗相关不良反应（TRAE）发生率及3-4级TRAE，均低于多西他赛（表1）
▷ 表1. CheckMate 078研究的TRAE发生率
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※ CheckMate 078研究的另一个主要研究终点（与CheckMate 017/057研究的一致性）提示，纳武利尤单抗注射液在东亚人群中的疗效和西方人群相似（图5）。而且东亚鳞癌患者的mOS结果比CheckMate 017研究中的9.2个月更长，这到底有何实际意义，可能还需要进一步的研究结果
▷ 图5.CheckMate 078研究与CheckMate 017/057研究的OS获益
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»»CheckMate 078研究对中国
肿瘤免疫治疗的发展意义重大««
CheckMate 078研究是第一个以中国人群为主的肿瘤免疫治疗临床研究，也是第一个证实在肿瘤免疫治疗方面东西方人群无差异的临床研究，同时还是首次证实PD-1抑制剂-纳武利尤单抗注射液确实适合中国人群的临床研究。
小结
纳武利尤单抗注射液在中国的成功快速获批都是基于CheckMate 078这个关键的标杆性临床研究，它有着符合中国国情的设计方案，肯定了纳武利尤单抗注射液对中国NSCLC患者的疗效。8月28日开始，相信很多国内的临床医生和患者都将切身体会到纳武利尤单抗注射液的生存获益优势，期待它在中国NSCLC领域持续发光发热。
参考文献
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5、 Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. AACR 2018; Abstract CT114.