ALK阳性+脑转移的NSCLC患者该如何选择靶向药？
导读
肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约85%，NSCLC极易发生脑转移，约9%的NSCLC患者首诊时已发生脑转移，而在NSCLC疾病进程中，即便经过现有标准的治疗，最终仍有40%的患者会发生脑转移[1-2]。
作者：因果
血脑屏障是限制脑转移治疗的关键因素
血脑屏障是介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成。药物能否进出脑脊液由内流及外排机制间的平衡来决定。
药物在脑脊液中的治疗浓度是决定脑转移瘤治疗效果的关键因素，由于血脑屏障的存在，药物难以通过达到有效治疗浓度，因此，脑转移瘤的治疗成为NSCLC治疗的一个难点，开发能够提高CSF浓度的药物是目前研究的关键所在。
目前可以通过化学修饰（如降低分子量、降低外排水平、增加脂溶性等手段）来改善药物穿透血脑屏障的能力[5]。
ALK突变与NSCLC脑转移
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是继表皮生长因子受体（EGFR）基因突变之后被发现的另一个重要治疗靶点，NSCLC患者中ALK融合基因阳性率约2%~7%，多见于较年轻、从不或很少吸烟的腺癌患者[6]。
ALK融合突变阳性的NSCLC患者使用ALK-TKI治疗可以获益，但治疗过程中，ALK融合基因的激酶结构域易出现L1196M、C1156Y和F1174L等点突变而产生获得性耐药[7]，继而发生肿瘤的神经系统转移。ALK阳性NSCLC患者的脑转移发生率约为20%~30%，治疗过程中脑转移发生率60%~90%[8]。
在靶向治疗时代之前，NSCLC脑转移患者预后极差，中位生存期3~15个月不等 [9]，使用靶向治疗后，生存期较前有所延长，但所有靶向药物最终都会耐药，因此如何应对该种耐药机制以及如何进行后续用药是ALK阳性的NSCLC患者治疗所面临的困境。
NSCLC中常见的ALK基因融合形式
与ALK相融合的基因
所在基因位点
融合基因
TPR
1q31.1
TPR-ALK
EML4
2p21
EML4-ALK
TFG
3q12.2
TFG-ALK
PTPN3
9q31
PTPN3-ALK
KIF5B
10p11.22
KIF5B-ALK
KLC1
14q32.3
KLC1-ALK
靶向ALK的酪氨酸酶抑制剂
第一代ALK靶向抑制剂
克唑替尼（Crizotinib）是第一代ALK靶向抑制剂的代表药物，是一种同时靶向c-MET和ROS酪氨酸激酶的小分子抑制剂，是目前国内外指南推荐的ALK阳性NSCLC患者的首选治疗方案。
回顾性研究PROFILE1005和PROFILE1007[10]发现在无症状脑转移的ALK阳性NSCLC患者中，克唑替尼治疗后疾病控制率（DCR）达56%~62%；在脑转移病灶经治或未治的患者中，克唑替尼治疗后在中枢神经系统的客观缓解率（ORR）达18%~33%。
由于克唑替尼血脑屏障通过率较低，不论有无脑转移的患者，中枢神经系统仍然是克唑替尼获得性耐药的主要部位，多数患者在1年内仍不可避免发生获得性耐药，且40%~50%首先表现为颅内进展[11]。
第二代ALK靶向抑制剂
艾乐替尼（alectinib）
艾乐替尼是一个具有高度选择性的第二代ALK抑制剂，可阻断导致对克唑替尼耐药的L1196M突变，在ALK阳性的NSCLC治疗中显示出了对全身和中枢神经系统的疗效[12]。
目前有研究发现艾乐替尼脑脊液和血浆游离药物浓度呈正相关，艾乐替尼在ALK基因突变的脑转移患者中无论先前有无使用TKI（克唑替尼、色瑞替尼）均能显示良好的抗肿瘤活性，艾乐替尼之所以有这么好的疗效，是因为药物在颅内有较高的渗透性，且经P-gp泵泵出的药物量也很少[13]。
在最近一项三期临床试验[14]中，研究人员在未经治疗的晚期ALK阳性的NSCLC患者（包括无症状的脑转移患者）中比较艾乐替尼与克唑替尼的疗效，艾乐替尼治疗组患者存在中枢神经系统进展事件明显少于克唑替尼组（P＜0.01）。
目前FDA现已批准NSCLC脑膜转移作为艾乐替尼的适应症之一。
色瑞替尼（ceritinib）
色瑞替尼是用于治疗ALK突变阳性、经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的第二代ALK抑制剂，其有效率约为克唑替尼的20倍，且对克唑替尼耐药的突变基因均有效[15]。
ASCEND-4研究[16]结果表明，色瑞替尼在治疗ALK（+）的NSCLC中优势明显，达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解，同时延长了无进展生存期（PFS），尤其治疗脑转移的患者有效率可达70%以上。
因其在脑转移患者治疗中取得的突破性进展，FDA加速批准了色瑞替尼的补充新药申请的优先评审权，并作为ALK阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗方案。
布吉他滨（brigatinib）
布吉他滨是一种可逆的EGFR/ALK双重抑制剂，对ALK-TK继发性突变和其他ALK耐药突变均有效，且表现出极强的中枢神经系统渗透能力[17]。
作为克唑替尼的接力靶向药，研究[18]表明，经布吉他滨接力治疗后，全身和颅内肿瘤反应率都很显著，44例患者脑转移可评价，IRC评价90mg和180mg剂量组颅内ORR分别为42%和67%，颅内PFS时间90mg和180mg剂量组分别为15.6个月和12.8个月，首次使克唑替尼耐药患者PFS长达1年以上。
因布吉他滨的广谱抗耐药，FDA近期加速批准其上市，用以接力克唑替尼耐药的肺癌患者。
第三代ALK靶向抑制剂
劳拉替尼（lorlatinib）是第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂，可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度[19]。目前同样已由FDA批准上市。用于二线治疗ALK阳性的转移性NSCLC。
ALK靶向抑制剂常见靶点及耐药突变位点[9]
ALK靶向抑制剂血脑屏障透过率对比
Haiying Cheng 等2018年1月于Lancet Oncol发表了一篇名为《Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer》的综述，文中对ALK靶向抑制剂血脑屏障透过情况进行了对比，结果发现克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼血脑屏障透过率分别为0.26%、15%、63%~94%、31%~96%，由此发现艾乐替尼、劳拉替尼可能对ALK阳性的NSCLC脑转移患者的效果更佳 [5]。
ALK靶向抑制剂的理化和药理学特征[5]
随着对疾病机理和药物研究的不断深入，对ALK靶向抑制剂进行修饰以克服常见的耐药性、增强其对中枢神经系统的渗透性、提高其到达靶点后的结合力及效果的研究越来越多。ALK抑制剂的作用与功能也在逐渐完善。
虽然ALK-TKI对控制ALK阳性的NSCLC脑转移有一定的治疗效果，但如何联合放疗、化疗或免疫治疗等方案更好的达到治疗目的仍然需要更多的临床实践和探索，我们期待更多分子靶向药物能够根据患者进行个体化治疗，最终提高疗效，使患者获益。
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